Síntesis, caracterización y actividad citotóxica de complejos asimétricos de trans-platino con aminas alifáticas farmacología molecular y celular del compuesto trans-[PtCl2 (dimetilamina) (isopropilamina)]

Resumo

Se ha realizado la síntesis y caracterización estructural de compuestos de platino(II), mono y dinucleares, y de platino (IV), con geometría trans y distintas aminas alifáticas. El estudio de la actividad citotóxica en líneas celulares sensibles y resistentes al cisplatino, muestra para estos compuestos unas propiedades citotóxicas diferentes de las presentadas por el cisplatino, pues no sólo son activos frente a líneas celulares sensibles a esta droga, sino que, en algunos casos, estos compuestos son capaces de vencer la resistencia al mismo, siendo el compuesto trans-(PtCl2(dimetilamina)(isopropilamina)) el que presenta mayor actividad. Por este motivo hemos estudiado su capacidad de inducir apoptosis, su interacción con ADN y con oligonucleótidos, y los efectos que provoca en el cambio conformacional B - Z del ADN. Los resultados obtenidos indican que: * La inducción de apoptosis por el compuesto trans-(PtCl2(dimetilamina)(isopropilamina)) en células A2780cisR está relacionada con la formación de un nivel alto de aductos intercatenarios en el ADN genómico. * El compuesto trans-(PtCl2(dimetilamina)(isopropilamina)) también induce la formación de aductos intercatenarios en ADN de plásmidos y en oligonucleótidos sintéticos de doble cadena. La formación del aducto intercatenario se produce entre una guanina y su citosina complementaria a diferencia del cisplatino, que produce dicho aducto, mayoritariamente, entre guaninas situadas en cadenas complementarias. * La formación de aductos intercatenarios por el compuesto trans-(PtCl2(dimetilamina)(isopropilamina)) retrasa la transición B-DNA - Z-DNA, inducida por NaCl. Las conclusiones anteriores muestran que la unión a un centro trans-PtCl2 de diferentes aminas alifáticas da lugar a compuestos capaces de vencer la resistencia al cisplatino, que podría dar lugar a un espectro clínico de actividad complementario a dichos fármaco.