Impacto clínico de la distribución de las poblaciones linfocitarias en el inóculo y en sangre periférica post-trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos

Resumen

En la fase inicial de la reconstitución inmunológica en el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) se han detectado expansiones persistentes de linfocitos T citotóxicos (eLTC) que en la mayoría de los casos se consideraron una respuesta fisiológica si bien, la descripción de casos de leucemias de linfocitos grandes granulares (LLGG) genera incertidumbre. Por otro lado, el uso de inóculo de sangre periférica (SP) ha sustituido al de médula ósea en el alo-TPH de pacientes con patología neoplásica, si bien se asocia con un aumento de enfermedad injerto contra receptor (EICR). Según Kariminia et al., una mayor proporción de células Natural Killer (NK) CD56bright se relaciona con una menor tasa de EICR crónica. El análisis de las principales poblaciones inmunes SP durante el periodo post trasplante y en el inóculo nos permitía estudiar el impacto clínico de las eLTC y validar la reciente comunicación del valor predictor del compartimento de células NK CD56bright del inóculo. Con el objetivo de discernir el impacto clínico de las eLTC, incluimos 154 pacientes caracterizados por una edad media de 42 años, predominio masculino y proporción similar entre aquellos que habían recibido acondicionamiento de intensidad reducida o mieloablativo. Para el análisis clínico establecimos dos definiciones de eLTC: eLTC relativa, definida por ratio entre los linfocitos T CD8+/CD4+ superior a 1,5; y eLTC absoluta caracterizada por un número de linfocitos T CD8+ mayor a 2 x 109/L. En ambos la condición debía persistir al menos 6 meses. Las eLTC relativas fueron detectadas en 75 de los 154 pacientes, caracterizados por una mayor edad, haber recibido acondicionamiento de intensidad reducida, así como profilaxis de EICR con timoglobulina, recibir un inóculo de donante no emparentado y presentar en el post trasplante, reactivación de citomegalovirus y desarrollo de EICR aguda grave. De los 154 pacientes, 14 desarrollaron eLTC absolutas. Éstas se asociaron de forma significativa con el desarrollo de EICR crónica moderada y severa. Ninguno de los pacientes con eLTC absolutas recayó, mientras que 31 pacientes (22%) sin este tipo de expansiones sí lo hizo. Tienen una tendencia hacia su incremento entre los días +30 y +100 manteniéndose esta dinámica hasta el año en la mayoría de los casos (92%), momento tras el cual empiezan a descender. El nulo impacto de las eLTC, relativas o absolutas, en el potencial desarrollo de una LLGG y la ausencia de mutaciones somáticas en el exón 21 del gen STAT3, apoya su naturaleza fisiológica. En cuanto al estudio del impacto de las células NK CD56bright, se seleccionaron pacientes sometidos a alo-TPH en nuestro centro y definidos por presentar la determinación cuantitativa de las subpoblaciones linfocitarias mediante citometría de flujo en el inóculo, que el esquema de movilización del donante incluyera G-CSF y el inóculo no fuera manipulado. Se diferenciaron dos cohortes para su análisis independiente. Una descartaba a aquellos pacientes con alo-TPH de donante no emparentado, haploidéntico y/o que hubieran fallecido antes del día +100 (reflejando los criterios Kariminia et al.;), finalmente compuesta por 104 pacientes. Dos variables, el porcentaje de células NK CD56bright y la disparidad de género mostraron una independencia pronóstica del desarrollo de EICR severa con un RR de 3,2 y 2,5 respectivamente. En la cohorte global de 207 pacientes, tres variables se relacionaron con el RR de sufrir una EICR severa: porcentaje de células NK CD56bright, disparidad de género e identidad HLA. Para concluir, nuestra experiencia nos ha permitido confirmar, la naturaleza benigna de las eLTC en nuestra cohorte de pacientes sometidos a alo-TPH y su relación con el desarrollo de EICR. Igualmente reafirmamos la relación significativa de una menor proporción de células NK CD56bright en el inóculo movilizado con G-CSF de SP y el desarrollo de EICR severa en el contexto del alo-TPH de donante emparentado y, además, su independencia pronostica respecto de otros factores, subpoblaciones inmunes y variables clínicas, que han sido recurrentemente asociados con la EICR crónica.