Estrategias terapéuticas basadas en micro y nanoemulsiones para el tratamiento del Alzheimer y enfermedades inflamatorias de la piel

Abstract

El donepezilo (DPZ) es uno de los fármacos más recetados para tratar los síntomas neuropsiquiátricos de la enfermedad de Alzheimer (EA), disponible comercialmente en forma de comprimidos orales. Sin embargo, éstos pueden generar inconvenientes, especialmente entre pacientes geriátricos o en estados avanzados de la enfermedad. A esto se suma las desventajas propias de la ruta oral y la dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica. La vía intranasal representa una alternativa gracias a su conexión directa con cerebro, lo que podría aumentar la biodisponibilidad del fármaco. Por otro lado, la pioglitazona (PGZ) es un agonista del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-γ), utilizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La creciente evidencia científica sobre el efecto antiinflamatorio de PGZ lo sugiere como un candidato prometedor para el tratamiento de trastornos inflamatorios. La incorporación de estos fármacos en micro y nanoemulsiones podría usarse como estrategia para facilitar su administración. Basado en estos hallazgos, el objetivo principal de la presente tesis doctoral fue diseñar, desarrollar y caracterizar micro y nanoemulsiones intranasales de DPZ para el tratamiento de la EA, así como, nanoemulsiones tópicas de PGZ para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel. Dos nanoemulsiones de PGZ (PGZ-NE y PGZ-NE2), una microemulsión y dos nanoemulsiones de DPZ (DPZ-ME, DPZ-NE y DPZ-PNE) fueron formuladas mediante la construcción de diagramas pseudoternarios. Los cinco sistemas fueron caracterizados en términos de tamaño de gota, índice de polidispersión, morfología, reología y evaluación de su estabilidad física. Se estudió también, la liberación in vitro y permeación ex vivo, así como la tolerabilidad mediante modelos in vitro e in vivo. Finalmente, la eficacia antiinflamatoria de las formulaciones de PGZ fue estudiada en modelos de ratón. Las cinco formulaciones fueron físicamente con un tamaño de gota en escala nanométrica, forma esférica y distribución uniforme. El análisis reológico confirmó el comportamiento newtoniano de cuatro formulaciones mientras que DPZ-PNE presentó un comportamiento pseudoplástico. Las cinco formulaciones fueron capaces de liberar el fármaco siguiendo un modelo cinético de hipérbola. El DPZ presentó una mayor permeación a través de la mucosa nasal porcina a partir de la microemulsión en comparación con las nanoemulsiones, posiblemente debido a su mayor contenido de surfactantes y cosurfactantes. El perfil de permeación ex vivo de PGZ a través de la piel mostró que el fármaco es capaz de atravesar la piel a partir de PGZ-NE, pero no así a partir de PGZ-NE2 donde el fármaco quedó altamente retenido en la piel sin atravesar las capas más profundas. En ambos casos se confirmó que las nanoemulsiones favorecen el transporte del fármaco a través del estrato córneo y promueven su retención en la piel, garantizándose un efecto local especialmente para PGZ-NE2. Los resultados de tolerancia demostraron la biocompatibilidad e idoneidad de las formulaciones para su administración intranasal o dérmica. Finalmente, el tratamiento tópico con PGZ-NE redujo la inflamación en un 44%, disminuyó significativamente la expresión de las citocinas proinflamatorias IL-6, IL-1β y TNF-α, y contrarrestó las alteraciones histopatológicas y el infiltrado de células inflamatorias en ensayos de inflamación aguda, mientras que PGZ-NE2 demostró eficacia en tratamiento de la dermatitis atópica, al exhibir reducción de las lesiones cutáneas, restablecimiento de la elasticidad y de las propiedades biomecánicas de la piel, así como reducción en la expresión de citocinas proinflamatorias asociadas con la fisiopatología de la enfermedad. En conclusión, los resultados obtenidos alientan a una mayor investigación clínica sobre nuevas indicaciones terapéuticas para PGZ, así como al uso de micro y nanoemulsiones de DPZ de administración intranasal para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en el cerebro y facilitar su administración.