Diseccionando el papel de Polycomb en la regulación de genes bivalentes a través del ciclo celular en células madre embrionarias

Resumen

Las células madre embrionarias (ESCs) se caracterizan por poseer un potencial de división infinito al mismo tiempo que son capaces de diferenciarse en todos los tipos celulares que componen un organismo adulto. En la última década, numerosos estudios han sugerido que este potencial de las ESCs para diferenciarse varía durante la transición a lo largo del ciclo celular, siendo la fase G1 aquella en la que las células parecen ser más proclives a diferenciarse. Sin embargo, los mecanismos moleculares que regulan esta capacidad de diferenciación dependiente de ciclo celular continúan siendo un enigma. Los complejos represores Polycomb (PRCs) son reguladores epigenéticos que reprimen los genes del desarrollo embrionario en ESCs, catalizando modificaciones postraduccionales de histonas e interviniendo en la organización tridimensional de la cromatina. En esta tesis, mostramos que la actividad de los PRCs cambia a lo largo del ciclo celular, dando lugar a variaciones en la organización tridimensional y el estado transcripcional de los genes diana de Polycomb en ESCs de ratón (mESCs). El reclutamiento de PRCs a sus promotores diana está enriquecido en la fase G2 en comparación con las fases S y G1. Esto está acoplado con un aumento de las interacciones tridimensionales entre promotores diana y una reducción de la síntesis de RNA naciente durante S y G2. La eliminación de subunidades de PRCs desestructura esta organización tridimensional y regulación transcripcional dependiente de ciclo. En esta tesis doctoral, propongo que la actividad dinámica de los PRCs a lo largo del ciclo celular establece las bases de un ciclo epigenético que favorece un estado de cromatina resistente a diferenciación durante S y G2, mientras que facilita la salida de pluripotencia y diferenciación celular en fase G1.