Transporte postprandial de ácido oleanólico en adolescentes y su acción terapéutica sobre monocitos-macrófagos THP-1

Resumen

El concepto de síndrome metabólico (SM) se ha consolidado a lo largo del siglo XX, el cual consiste en un conjunto de anomalías cardiometabólicas que aumentan el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares (ECV). Existe consenso en que la obesidad, la resistencia a la insulina (RI), la dislipidemia e hipertensión arterial constituyen los componentes esenciales de este síndrome. La prevalencia mundial de obesidad en la población adolescente se ha multiplicado por cuatro en los últimos cuarenta años. Además, los adolescentes que presentan obesidad abdominal tienen mayor probabilidad de continuar siendo obesos en la etapa adulta y, por tanto, de desarrollar eventos cardiovasculares. Aproximadamente 18 millones de personas fallecen anualmente como consecuencia de las enfermedades cardiovasculares. Se ha propuesto que la amplia morbimortalidad como consecuencia de las ECV podría reducirse mediante la identificación precoz en niños y adolescentes del SM o de sus componentes de forma individual. En esta línea, los criterios diagnósticos de SM permiten su categorización, la valoración de sus componentes relacionados y la evaluación del riesgo cardiovascular a largo plazo. A pesar del desarrollo en los últimos años por diferentes autores de criterios específicos para población infantil y adolescente, los cambios relacionados con el crecimiento y desarrollo puberal en la adolescencia dan lugar a puntos de corte sin valores fijos establecidos que dificultan la elaboración y aplicación de unos criterios homogéneos y unificados de SM. Además de un correcto cribado del SM en adolescentes para disponer de un control óptimo de las repercusiones sanitarias y epidemiológicas de este síndrome, también resulta fundamental la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas y preventivas que complementen a las ya existentes. En los últimos años se ha visto incrementado el interés por las propiedades y efectos terapéuticos de ciertos compuestos bioactivos. Entre ellos se encuentra el Ácido Oleanólico (AO), un triterpeno pentacíclico disponible en grandes cantidades en la hoja del olivo, y en menor medida en el aceite de oliva. Dicho triterpeno presenta propiedades antiinflamatorias, antihipertensivas, antioxidantes, insulinosensibilizantes, hipolipemiantes e hipoglucemiantes que le confieren un gran potencial para el control de cada uno de los componentes del SM. No obstante, aún no existe un amplio conocimiento de los mecanismos moleculares que justifican dichas propiedades. El potencial terapéutico del AO depende de su biodisponibilidad y mecanismos de transporte. Se trata de un compuesto prácticamente insoluble en medios acuosos y parcialmente soluble en matrices lipofílicas. De hecho, se ha demostrado en humanos la presencia postprandial de AO en plasma sanguíneo tras la ingesta de una formulación de aceite enriquecido en este triterpeno. También se sabe que se transporta unido a la albúmina, pero se desconoce si se transporta formando parte de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRLs), tras su absorción intestinal. Teniendo en cuenta todas estas evidencias, los objetivos generales de la presente Tesis Doctoral Internacional son caracterizar y definir el SM en adolescentes (estudio I); analizar los efectos terapéuticos del AO sobre monocitos-macrófagos THP-1, así como sobre la formación de células espumosas (estudios II, III y IV); y profundizar en los mecanismos de transporte postprandial de AO en adolescentes sanos y con normopeso (estudio V). Se realizó un estudio con un diseño transversal en 981 adolescentes españoles para contrastar el grado de concordancia entre ocho criterios diferentes para definir SM en población adolescente (estudio I). Asimismo, se llevaron a cabo dos revisiones sistemáticas, la primera (estudio II) para analizar los efectos del AO sobre los componentes del SM y sobre marcadores inflamatorios y biomarcadores de estrés oxidativo; y la segunda (estudio III) con el fin de determinar los efectos del AO sobre los mecanismos moleculares y vías de señalización implicadas en el desarrollo de RI y el estrés oxidativo subyacente. Por último, se desarrolló un ensayo postprandial, controlado, aleatorizado y doble ciego en 22 adolescentes sanos y con normopeso con el fin de determinar la presencia de AO en TRLs postprandiales humanas (estudio V), así como valorar los efectos del AO tras la formación de células espumosas con TRLs (estudio IV). También se analizaron los efectos de diferentes concentraciones de AO en macrófagos THP-1 estimulados con LPS (estudio IV). Los resultados de la presente Tesis Doctoral mostraron discrepancias en el grado de concordancia entre los ocho criterios empleados en la población adolescente. Estos datos sugieren la necesidad de avanzar en la validación de unos criterios diagnósticos uniformes y homogéneos que faciliten su uso en la práctica clínica. En cuanto a los efectos terapéuticos del AO, los resultados muestran su eficacia en el control de ciertos componentes del SM, siendo destacable su capacidad para atenuar la RI y el estrés oxidativo subyacente a través de su actividad moduladora sobre la vía de señalización de insulina IRS/PI3K/Akt/FoxO1 y las vías MAPK. Asimismo, en los estudios experimentales se ha observado la capacidad del AO de atenuar el estado inflamatorio y aumentar los niveles de AMPK-α en macrófagos THP-1 inducidos con LPS, y de disminuir los niveles de IL-6 y Akt en células espumosas. Por último, a pesar de observar indicios de presencia de AO en TRLs estos resultados deben considerarse preliminares y, por lo tanto, se necesitan futuros ensayos postprandiales que profundicen en el transporte postprandial de AO. Los hallazgos de esta Tesis Doctoral refuerzan el potencial del AO para prevenir y tratar la RI, las alteraciones aterogénicas y los diferentes factores metabólicos subyacentes al SM en adolescentes a través del uso de aceites de oliva funcionales.