Pathological and therapeutic mechanisms in CoQ deficiency: the role of the proteins involved in the Q-Junction

Resumen

Las mitocondrias están presentes en la mayoría de los diferentes tipos de células. Estructuralmente, las mitocondrias tienen dos membranas de fosfolípidos que definen cuatro compartimentos bioquímicamente distintos: la membrana externa, el espacio intermembrana, la membrana interna y la matriz mitocondrial. Las mitocondrias modernas realizan una amplia gama de funciones y son vitales en la integración de varios procesos metabólicos celulares. Convergiendo muchos de ellos en la producción de energía a través de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). En el sistema OXPHOS, la coenzima Q (CoQ) es un transportador de electrones único que transfiere electrones desde el complejo I y el complejo II al complejo III, así como desde otras enzimas mitocondriales como la flavoproteína de transferencia de electrones (ETF), la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial (G3PDH o GPD2), la colina deshidrogenasa (CHDH), la prolina deshidrogenasa (PRODH) y la sulfuro:quinona oxidorreductasa (SQOR). Cualquier disfunción mitocondrial puede desencadenar una gran variedad de patologías, incluyendo las enfermedades mitocondriales primarias. Estos trastornos son clínicamente diversos y pueden manifestarse en la fase neonatal, en la infancia o en la edad adulta. Esta heterogeneidad clínica sugiere que múltiples mecanismos patogénicos y adaptativos están involucrados en las manifestaciones clínicas de las enfermedades mitocondriales. Recientemente, la remodelación del ciclo del folato y su vínculo con el H2S y el metabolismo de los nucleótidos se han propuesto como nuevos mecanismos que contribuyen a las características fisiopatológicas de las enfermedades mitocondriales. Actualmente, no existe un tratamiento disponible para la mayoría de los trastornos mitocondriales, por lo que el tratamiento suele limitarse a los cuidados paliativos. En general, la suplementación con CoQ10 se recomienda para pacientes con trastornos mitocondriales u otras enfermedades con disfunción mitocondrial secundaria, y se han registrado mejoras clínicas en algunos casos, aunque otros no muestran ninguna respuesta positiva. Los niveles de CoQ pueden reducirse severamente en un grupo de trastornos mitocondriales conocidos como deficiencias en CoQ. La identificación del defecto genético en la deficiencia en CoQ es fundamental para diferenciar las formas primarias, debidas a mutaciones en los genes COQ, de las formas secundarias, debidas a mutaciones en genes no implicados directamente en la biosíntesis de la CoQ o a factores no genéticos. La identificación de vías patogénicas comunes para todos los pacientes es compleja debido a la heterogeneidad en la presentación clínica, edad de inicio y gravedad de la enfermedad. El tratamiento convencional para la deficiencia en CoQ es la suplementación exógena de altas dosis de CoQ10. Sin embargo, este tratamiento tiene una eficacia limitada, especialmente en pacientes con síntomas neurológicos. El fracaso de la terapia con CoQ10 podría explicarse por la baja absorción y biodisponibilidad de la CoQ10 exógena, limitando la dosis que accede a los tejidos afectados. Además, la suplementación con CoQ10 no reduce la acumulación de metabolitos intermedios ni mejora la biosíntesis endógena de CoQ, aunque puede rescatar parcialmente los niveles de SQOR en modelos in vivo. Para superar las desventajas de la terapia clásica, se han desarrollado nuevas estrategias terapéuticas basadas en el uso de análogos estructurales del precursor de la CoQ, el ácido 4- hidroxibenzoico (4-HB). Los análogos del 4-HB parecen modular la biosíntesis de CoQ pero tienen limitaciones para rescatar los niveles de SQOR. En el modelo de ratón Coq9R239X con encefalopatía mitocondrial por deficiencia en CoQ, hemos probado el potencial terapéutico del análogo de 4-HB, el ácido vanílico (VA). El VA eliminó los signos fenotípicos, morfológicos e histopatológicos de la encefalopatía, lo que condujo a un aumento significativo de la supervivencia. El VA y otro análogo de 4-HB, el ácido b-resorcílico (b-RA), disminuyeron parcialmente el cociente DMQ/CoQ en tejidos periféricos y normalizaron el proteoma mitocondrial y el metabolismo relacionado con las proteínas ligadas a CoQ en la confluencia Q en ratones Coq9R239X. Específicamente, los niveles de PRODH, ETFDH, DHODH y CHDH aumentan en el contexto de la deficiencia en CoQ y se normalizan mediante el tratamiento con análogos del 4-HB. Además, β-RA y VA también normalizaron los niveles séricos de acilcarnitinas y algunos otros metabolitos y proteínas que tienen potencial para emplearse como biomarcadores para seguir la progresión de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos en la deficiencia en CoQ. Además, aquí mostramos que el suplemento con CoQ10 en la deficiencia en CoQ o Complejo I induce la sobreexpresión de SQOR, componente de la confluencia Q y la primera enzima de la ruta de oxidación del H2S mitocondrial, lo que conduce a una regulación a la baja de CBS y CSE, enzimas de la ruta de transulfuración. Estos cambios son independientes de la disponibilidad de aminoácidos azufrados. La modulación del metabolismo del sulfuro de hidrógeno inducida por la CoQ10 provoca la adaptación de rutas metabólicas estrechamente conectadas a la ruta de transulfuración y alteradas en modelos de enfermedades mitocondriales, como la biosíntesis de serina, el ciclo del folato y el metabolismo de nucleótidos. Finalmente, la administración conjunta de CoQ10 y VA in vitro produce efectos sinérgicos en la deficiencia en CoQ. En conjunto, este trabajo contribuye a avanzar en el conocimiento sobre las funciones celulares de la CoQ, las consecuencias metabólicas de la deficiencia en CoQ y el potencial terapéutico de los análogos de 4-HB.