Efectos de la nutrición precoz sobre la programación del control glucémico en el niño

Zusammenfassung

SUMMARY Nutrition during the first 1000 days of life (from conception to 2 years of life) has well established effects on growth, development, and metabolic functions, thus constituting a window of opportunity to intervene and reduce the risk of developing chronic non-communicable diseases during adulthood. Glucose homeostasis depends on different functions carried out by the brain, pancreas, hepatocytes, adipose tissue, etc. The last trimester of pregnancy and the breastfeeding period constitute windows of opportunity for the programming of the development and functionality of these organs; thus, babies will be vulnerable to any alteration that could happen during this period. As a matter of fact, maternal metabolic alterations, such as obesity or gestational diabetes, or excess energy intake during the breastfeeding period could lead to hyperinsulinemia and insulin signaling disruptions, which could determine glucose control homeostasis alterations and higher cardiovascular risk later in life. Breastfeeding is the gold standard of infant nutrition, due to its multiple health benefits, for the baby and the mother; its benefits are not only limited to the breastfeeding period, but they extend through adulthood, with long-term health repercussions, that include optimum growth and neurodevelopment, lower risk of: obesity, cardiovascular diseases, allergies and infections, autoimmune diseases (Type 1 diabetes, chronic bowel inflammatory disease, celiac disease). Moreover, breastfeeding during infancy has been associated with reduced risk of type 2 diabetes (T2D), marginally lower insulin concentrations later in life, and lower blood glucose and serum insulin concentrations in infancy. Nonetheless, breastfeeding is not always possible, because of complications or other reasons. Thus, it is important to develop infant formulas to close the nutritional and functional gap with human breast milk. New infant formulas are being usually supplemented with bioactive components with short- and long-term health effects, as well as on growth and neurodevelopment. Among these bioactive components infant formulas have been supplemented with, it is worth mentioning polyunsaturated fatty acids (PUFAs), components from the milk fat globule membrane (MFGM), human milk oligosaccharides (HMOs), pre- and probiotics, etc. Recently, it has been reported that the supplementation of infant formulas with long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFAs) {arachidonic (ARA), eicosapentaenoic (EPA), and docosahexaenoic acids (DHA)}, components from the MFGM, pre- and probiotics, determines beneficial effects on brain development and cognitive function. Many studies suggest that the central nervous system plays a key role in glucose regulation and, thus, in the development of metabolic pathologies when altered, including T2D and obesity. There are neurons sensitive to glucose in many brain areas, especially in the hypothalamus, which constitutes one of the most important brain regions regarding central eating control and energy expenditure. Obesity and diabetes have become worldwide public health problems in the last decades, increasingly affecting pediatric population. It is well known that obesity is a risk factor for the development of alterations in glucose metabolism and insulin resistance, preceding T2D. Thus, higher adiposity could promote the development of insulin resistance and later on, the development of diabetes. Due to the higher incidence of obesity and diabetes, it is important to identify windows of vulnerability that can contribute to the early programming of certain pathologies, with the aim of developing early intervention strategies, such as early nutritional strategies, to prevent the development of metabolic pathologies later in life, for example diabetes mellitus. The present Doctoral Thesis has been carried out within the COGNIS study: Searching for novel functional ingredients for infant formula to improve human neurodevelopment. It is a randomized, double blinded nutritional intervention with a new infant formula supplemented with bioactive nutrients. 220 healthy term infants were included in the COGNIS study; of them, 170 were randomized between 0 and 2 months of life to receive during the first 18 months of life, either a standard infant formula (SF) or an experimental infant formula (EF) supplemented with bioactive nutrients: LC-PUFAs [ARA and DHA], MFGM components, synbiotics, nucleotides, sialic acid, and gangliosides. 50 exclusively breastfed (BF) infants were also included until 6 months of age, as a control group. The main objective of the present Doctoral Thesis was to study the effects of early nutrition, with breast milk or infant formulas, on glucose homeostasis programming, brain function and growth in 6 years old children. The following secondary objectives were stated: - To determine the association of the type of diet during the first months of life on the potential functional differences of brain areas involved in eating behavior in 6 years old children. - To evaluate the association between the type of diet during the first months of life and at 6 years old, and glucose homeostasis. - To analyze the impact of early nutrition on body composition, and the latter on glucose homeostasis in 6 years old children. Results In the first study, we analyzed long-term potential differences depending on the type of diet with EF, compared to SF or breastfeeding (BF) during the first 18 months of life, on hypothalamic functional connectivity (FC) assessed at 6 years old. Furthermore, we studied the association between FC and mean glucose levels. A total of 62 children participating in the COGNIS study were included (SF: n=22; EF: n=20; BF: n=20). Brain function was assessed using functional magnetic resonance imaging (fMRI), and mean glucose levels using a continuous glucose monitoring (CGM) device at 6 years old. Moreover, nutrient intake was also analyzed during the first 18 months of life and at 6 years old using three-days dietary records. EF and BF groups had lower FC between the medial hypothalamus (MH) and the anterior cingulate cortex (ACC) compared to those children who were fed with SF. Furthermore, the BF group had lower FC between MH and putamen extending to the middle insula, and higher FC between MH and inferior frontal gyrus (IFG) compared to the EF group. These areas are key regions in the salience network, involve in the processing of salience stimuli, eating motivation, and the desire to eat for hedonic reasons. Thus, the higher connectivity found in the MH-IFG network in the BF group, was associated with lower simple sugars acceptable macronutrient distribution ranges (AMDR) at 6 months of age. Regarding linoleic acid intake at 12 months of age, we found a negative association with this network (MH-IFG), but only in the BF group. Moreover, BF children showed lower mean glucose levels at 6 years old compared to those who received SF. In the second study, we analyzed the long-term effects of early nutrition on glycemic variability in healthy children at 6 years old. 92 children participating in the COGNIS study were included (SF: n=32; EF: n=32; BF: n=28). At 6 years old, mean glucose levels were obtained using a CGM device, nutrient intake was analyzed using three-days dietary records, and the body fat mass (BFM) percentage was calculated through the skinfolds with the Slaughter equations or using bioimpedance (TANITA). At 6 years old, BF children showed lower mean glucose levels and higher multiscale sample entropy (MSE) (glycemic variability) compared to those children fed with SF. Nonetheless, we did not find any differences in MSE values between EF and BF, suggesting functional similarities between them. We also studied the association between growth velocity and catch-up during the first 18 months of life, and glucose data at 6 years old. We only found statistically significant results for weight gain velocity from 0 to 6 months of age, showing that children with Normal and Slow weight gain velocity during the first 6 months of life presented higher MSE at 6 years old compared to those who had Rapid weight gain velocity; suggesting an early programming effect of slower weight gain velocity against the development of metabolic disorders later in life; similar to what we observed in breastfed children. Conclusions Conclusion 1: Children who were breastfed during the first 18 months of life presented higher multiscale sample entropy (MSE) (glycemic variability) at 6 years old, compared to those who received standard infant formula; those children who were fed with the experimental infant formula supplemented with different bioactive nutrients showed a similar pattern than breastfed children regarding glucose homeostasis regulation. At 6 years old, despite BF children had higher MSE or glycemic variability, their mean glucose levels were lower compared to those fed with the standard infant formula. These results suggest an early programming effect of human breast milk against the development of metabolic disorders in adulthood. Conclusion 2: At 6 years old, functional connectivity variations between medial hypothalamus (MH) and other brain areas (inferior frontal gyrus, putamen extending to insula, anterior cingulate cortex), could be associated to the type of diet during the first 18 months of life (breast milk vs. infant formulas), and an inclined proclivity for hedonic eating later in life. Conclusion 3: Breastfed children showed a brain functional connectivity between the medial hypothalamus (MH) and other brain areas (inferior frontal gyrus, putamen extending to insula, anterior cingulate cortex), which may be associated to a less hedonic eating pattern, in other words, less preference for eating foods with high content in simple sugars, fats or high calorie-dense foods. However, brain functional connectivity in these areas in those children who received infant formulas could be associated to a preference for high calorie-dense foods and excessive eating influenced by a more hedonic eating behavior rather than eating for physiological reasons, predisposing to the development of metabolic diseases, such as type 2 diabetes or obesity. Nevertheless, experimental formula fed children show a similar brain functional connectivity pattern between MH and anterior cingulate cortex than breastfed children, stating the possibility of developing a less hedonic eating behavior pattern compared to those children who were fed with a standard formula. Conclusion 4: There was no statistically significant association between brain resting-state functional connectivity and mean glucose levels at 6 years old, regardless of the type of feeding received during the first 18 months of life. Conclusion 5: Children with Normal or Slow weight gain velocity during the first 6 months of life presented higher glycemic variability at 6 years old, compared to those who had Rapid weight gain velocity. Similar to what we observed in breastfed children and suggest that those children with Normal or Slow weight gain velocity could associate a positive early programming effect regarding metabolic processes involved in glucose homeostasis, which could protect them against the development of chronic non-communicable diseases later in life. Conclusion 6: At 6 years old, children's body fat mass (BFM) percentage did not show conclusive results regarding early nutrition. These results highlight the importance of other factors related to lifestyle during infancy that will influence the development of obesity. Conclusion 7: The results obtained in the present doctoral thesis show the importance of early detection of glucose dysregulations in healthy children, which could help to develop new individualized intervention strategies during the first 2 years of life. The objective of these interventions should be to optimize the development of brain functionality and metabolic systems involved in glucose homeostasis regulation during infancy, to prevent the development of chronic diseases, such as obesity or type 2 diabetes in adulthood. RESUMEN La nutrición durante los primeros 1000 días de vida (desde la concepción hasta los 2 años de vida) va a tener efectos sobre el crecimiento, desarrollo y las funciones metabólicas, constituyendo una ventana de oportunidad para intervenir y reducir el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas no transmisibles en la vida adulta. La homeostasis de la glucosa depende de un conjunto de funciones llevadas a cabo por el cerebro, el páncreas, los hepatocitos, el tejido adiposo, etc. El último trimestre de la gestación y el período de lactancia son ventanas críticas de programación del desarrollo y funcionalidad de estos órganos, en los que los bebés van a ser vulnerables ante cualquier alteración que se pueda producir en dichos períodos. De hecho, las alteraciones metabólicas maternas como la obesidad o la diabetes gestacional, o el exceso de la ingesta energética durante el período de lactancia podrían favorecer la aparición de hiperinsulinemia y alteraciones en la señalización de la insulina, lo que puede determinar alteraciones del control de la homeostasis de la glucosa y aumento del riesgo cardiovascular en etapas posteriores de la vida. La lactancia materna es el gold standard de la nutrición infantil, debido a los múltiples beneficios asociados a la misma, tanto para la salud del bebé como la de la madre; dichos beneficios no solo se limitan al período de lactancia, sino que se extienden a la vida adulta, con repercusiones en la salud a largo plazo, e incluyen un óptimo crecimiento y neurodesarrollo, menor riesgo de: obesidad, enfermedades cardiovasculares, alergias e infecciones, enfermedades autoinmunes (Diabetes tipo 1, enfermedad intestinal inflamatoria crónica, enfermedad celíaca). Además, la lactancia materna durante la infancia se ha asociado con riesgo reducido de diabetes tipo 2 (DT2), concentraciones de insulina marginalmente inferiores en etapas posteriores de la vida, y menores niveles de glucosa en sangre y concentraciones de insulina sérica en la infancia. Sin embargo, en ocasiones, la lactancia materna no es posible por complicaciones u otros motivos, de ahí la importancia de desarrollar fórmulas infantiles que se acerquen lo más posible a la composición nutricional y a la funcionalidad de la leche humana. Las nuevas fórmulas infantiles son suplementadas de forma habitual con diferentes componentes bioactivos con efectos demostrados para la salud a corto y largo plazo, así como sobre el crecimiento y el neurodesarrollo. Entre los diferentes componentes bioactivos con los que se están suplementando las fórmulas para lactantes, destacan los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs), componentes de la membrana del glóbulo graso de la leche (MFGM), oligosacáridos de la leche humana (HMOs), pre- y probióticos, etc. Recientemente se ha comprobado que la suplementación de una fórmula infantil con ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFAs) {ácidos araquidónico (ARA), eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA)}, componentes de la MFGM, y pre- y probióticos, determina efectos beneficiosos sobre el desarrollo cerebral y la función cognitiva. Cada vez más estudios sugieren que el sistema nervioso central juega un papel clave en la regulación de la glucosa y, por tanto, en el desarrollo de patologías metabólicas cuando se altera, incluyendo DT2 y obesidad. Hay neuronas sensibles a la glucosa en muchas áreas del cerebro, sobre todo en el hipotálamo, que constituye una de las regiones más importantes del cerebro involucrado en el control central de la alimentación y el gasto energético. La obesidad y la diabetes se han convertido en problemas de salud pública a nivel mundial en las últimas décadas, afectando cada vez más a la población pediátrica. Se sabe que la obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo de alteraciones en el metabolismo de la glucosa y resistencia a la insulina, precediendo a la DT2. Por lo que mayor adiposidad podría promover la aparición de resistencia a la insulina y más tarde, al desarrollo de diabetes. Con el aumento de la incidencia de obesidad y diabetes, es muy importante identificar ventanas de vulnerabilidad que puedan contribuir a la programación precoz de ciertas patologías, con el objetivo de desarrollar estrategias de intervención precoz, como estrategias nutricionales precoces para prevenir el desarrollo de patologías metabólicas en etapas posteriores de la vida, como la diabetes mellitus. La presente Tesis Doctoral se ha llevado a cabo en el contexto del proyecto COGNIS: Evaluación del efecto de una nueva fórmula con ingredientes específicos sobre el desarrollo neurocognitivo en lactantes. Se trata de una intervención nutricional aleatorizada, a doble ciego, con una nueva fórmula infantil suplementada con nutrientes bioactivos. En el proyecto COGNIS se incluyeron 220 lactantes sanos nacidos a término; de estos, 170 fueron aleatorizados entre los 0 y 2 meses de vida para recibir durante los primeros 18 meses de vida una fórmula infantil estándar (SF) o una fórmula infantil experimental (EF) suplementada con nutrientes bioactivos: LC-PUFAs [ARA y DHA], componentes de la MFGM, simbióticos, nucleótidos, ácido siálico y gangliósidos. También se incluyeron 50 lactantes alimentados exclusivamente al pecho (BF) hasta los 6 meses de edad, como grupo control. El objetivo principal de la presente Tesis Doctoral ha sido estudiar los efectos de la nutrición precoz, con leche materna o fórmulas infantiles, sobre la programación de la homeostasis de la glucosa, la función cerebral y el crecimiento en niños de 6 años. Como objetivos secundarios se plantearon los siguientes: - Determinar la asociación del tipo de alimentación en los primeros meses de vida con las potenciales diferencias en la función cerebral de áreas implicadas en la conducta alimentaria en niños de 6 años. - Evaluar la asociación entre el tipo de alimentación de los niños en los primeros meses de vida y a los 6 años, y la homeostasis de la glucosa. - Analizar el impacto de la nutrición precoz sobre la composición corporal, y de esta sobre la homeostasis de la glucosa en niños de 6 años. Resultados En el primer estudio se analizaron las potenciales diferencias a largo plazo dependiendo del tipo de dieta con EF, comparada con SF o lactancia materna (BF) durante los primeros 18 meses de vida, sobre la conectividad funcional (FC) del hipotálamo evaluada a los 6 años. Además, se estudió la asociación entre la FC y los niveles medios de glucosa. Se incluyeron un total de 62 niños que estaban participando en el estudio COGNIS (SF: n=22; EF: n=20; BF: n=20). La función cerebral se evaluó mediante imagen por resonancia magnética funcional (fMRI) y los niveles medios de glucosa se obtuvieron a través de un dispositivo de monitorización continua de glucosa (CGM) a los 6 años. Además, la ingesta de nutrientes se analizó también durante los primeros 18 meses de vida y a los 6 años a través de registros dietéticos de 3 días. Los grupos alimentados con EF y BF presentaron menor FC entre el hipotálamo medio (MH) y la corteza cingulada anterior (ACC) comparados con los niños que fueron alimentados con SF. Además, el grupo BF mostró menor FC entre el MH y el putamen hacia la ínsula media, y mayor FC entre el MH y el giro frontal inferior (IFG) comparado con el grupo EF. Estas áreas son regiones clave en el sistema de saliencia, involucrado en el procesamiento de estímulos de saliencia, motivación por comer, y el deseo de consumir alimentos por razones hedónicas. De hecho, la mayor conectividad encontrada en la red MH-IFG en el grupo BF, se asoció con un menor valor energético total (AMDR) de azúcares simples a los 6 meses de edad. En cuanto a la ingesta de ácido linoleico a los 12 meses, se comprobó una asociación negativa con esta red (MH-IFG), pero solo en el grupo BF. Además, los niños alimentados al pecho (BF) mostraron menores niveles medios de glucosa a los 6 años comparados con los que recibieron SF. En el segundo estudio se han estudiado los efectos a largo plazo de la nutrición precoz sobre la variabilidad glicémica o glucémica en niños sanos a los 6 años. Se incluyeron 92 niños que estaban participando en el estudio COGNIS (SF: n=32; EF: n=32; BF: n=28). A los 6 años, los niveles medios de glucosa se obtuvieron a través de un dispositivo de CGM, la ingesta de nutrientes se analizó a través de registros dietéticos de 3 días y se calculó el porcentaje de masa grasa corporal (BFM) mediante los pliegues con las ecuaciones de Slaughter o con el uso de bioimpedancia (TANITA). A los 6 años, los niños alimentados al pecho (BF) presentaron menores niveles medios de glucosa y mayor entropía multiescala (MSE) (variabilidad glucémica) comparados con los niños que recibieron SF. No obstante, no se encontraron diferencias en los valores de MSE entre los grupos EF y BF, sugiriendo similitudes funcionales entre ellos. También se estudió la asociación existente entre la velocidad de crecimiento y el catch-up durante los primeros 18 meses de vida, y los datos de glucosa a los 6 años. Solo se encontraron resultados significativos para la velocidad de ganancia de peso de los 0 a los 6 meses de edad, mostrando que los niños con velocidad Normal y Lenta en la ganancia de peso durante los primeros 6 meses de vida presentaban mayor MSE a los 6 años comparados con los que tuvieron una velocidad Rápida de ganancia de peso, sugiriendo un efecto de programación precoz de una menor velocidad de ganancia de peso frente al desarrollo de alteraciones metabólicas en etapas posteriores de la vida, similar a lo observado en los niños alimentados al pecho. Conclusiones Conclusión 1: Los niños alimentados con leche materna durante los primeros 18 meses de vida presentaron mayor entropía multiescala (MSE) (variabilidad de la glucosa) a los 6 años, comparados con los que recibieron fórmula estándar; los niños alimentados con fórmula experimental suplementada con diferentes nutrientes bioactivos mostraron un patrón de regulación de la homeostasis de la glucosa similar a los niños alimentados al pecho. A los 6 años, a pesar de que los niños que recibieron leche materna presentaron una mayor MSE o variabilidad de la glucosa, sus niveles medios de glucosa resultaron más bajos comparados con el grupo que tomó fórmula estándar. Estos resultados sugieren un efecto de programación precoz de la leche materna frente al desarrollo de alteraciones metabólicas en la vida adulta. Conclusión 2: A los 6 años de edad, las variaciones en la conectividad funcional entre el hipotálamo medio (MH) y otras áreas cerebrales (giro frontal inferior, putamen extendido hacia ínsula, corteza cingulada anterior), podrían estar asociadas al tipo de alimentación durante los primeros 18 meses de vida (leche materna vs. fórmulas infantiles), y a la inclinación por un comportamiento alimentario hedónico en etapas posteriores de la vida. Conclusión 3: Los niños alimentados al pecho muestran una conectividad funcional cerebral entre el hipotálamo medio (MH) y otras áreas cerebrales (giro frontal inferior, putamen extendido hacia ínsula, corteza cingulada anterior), que parece estar asociada con un patrón de comportamiento alimentario menos hedónico, es decir, con menos preferencia hacia el consumo de alimentos con alto contenido en azúcares simples, grasas o alta densidad energética. Sin embargo, la conectividad funcional cerebral en estas áreas en los niños que recibieron fórmulas infantiles podría estar asociada a una preferencia de alimentos con mayor densidad energética y a un consumo excesivo condicionado por una ingesta más hedónica que por razones fisiológicas, predisponiendo al desarrollo de enfermedades metabólicas, como la diabetes tipo 2 o la obesidad. No obstante, los niños que recibieron la fórmula experimental muestran un patrón de conectividad funcional cerebral similar entre el MH y la corteza cingulada anterior a los niños alimentados al pecho, indicando la posibilidad de desarrollar un patrón de comportamiento alimentario menos hedónico respecto a los niños alimentados con fórmula estándar. Conclusión 4: No se observa asociación significativa entre la conectividad funcional cerebral en reposo y los niveles medios de glucosa en los niños a los 6 años, independientemente del tipo de alimentación que recibieron durante los primeros 18 meses de vida. Conclusión 5: Los niños con una velocidad Normal o Lenta de la ganancia de peso durante los primeros 6 meses de vida muestran una mayor variabilidad de la glucosa a los 6 años, comparados con los que presentaron una velocidad Rápida de ganancia de peso. Al igual que el efecto observado en los niños alimentados al pecho, aquellos que muestran una velocidad Normal o Lenta de la ganancia de peso podrían asociar una programación precoz positiva de los procesos metabólicos relacionados con la homeostasis de la glucosa, que los protegería frente al desarrollo de enfermedades crónicas no transmisibles en etapas posteriores de la vida. Conclusión 6: A los 6 años, el porcentaje de masa grasa (BFM) de los niños no mostró asociaciones concluyentes relacionadas con la alimentación precoz. Estos resultados inciden en la importancia de otros factores relacionados con el estilo de vida durante la infancia que van a influir en el desarrollo de obesidad. Conclusión 7: Los resultados obtenidos en la presente tesis doctoral muestran la importancia de la detección precoz de desregulaciones de la glucosa en niños sanos, que podría ayudar a diseñar nuevas estrategias de intervención individualizada en los primeros 2 años de vida. El objetivo de estas intervenciones debería ser optimizar el desarrollo de la funcionalidad cerebral y de los sistemas metabólicos implicados en la regulación de la glucosa durante la infancia, para prevenir el desarrollo de enfermedades crónicas, tales como la obesidad o la diabetes tipo 2 en la vida adulta.