Influencia genética en la respuesta a terapias biológicas en pacientes con asma grave no controlada

Resumen

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica y heterogénea de las vías respiratorias con una alta incidencia a nivel mundial, que se caracteriza por una obstrucción variable del flujo aéreo, total o parcialmente reversible, e hiperreactividad bronquial, que se traduce en episodios recurrentes de disnea, sibilancias y exacerbaciones. La mayoría de los pacientes con asma pueden controlar sus síntomas con un estándar básico de atención médica y medicación. Sin embargo, el asma grave no controlada (AGNC) ya representa más del 25% de los casos de asma grave. El diagnóstico y tratamiento temprano en el AGNC son fundamentales para evitar un deterioro de las capacidades físicas del paciente, que va ligado a una disminución en la calidad de vida. Las opciones de tratamiento más prometedoras han surgido en las últimas décadas con la introducción de las terapias biológicas (TBs). Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une selectivamente a la IgE y evita que esta se una al receptor FcεRI en basófilos y mastocitos, lo que reduce la cantidad de IgE libre disponible para desencadenar la cascada alérgica. Mepolizumab y benralizumab son anticuerpos monoclonales humanizados, que actúan respectivamente contra la IL-5 y su receptor (IL-5R), inhibiendo selectiva y eficazmente la cascada eosinofílica, y por consiguiente la inflamación. La eficacia y seguridad de estas terapias ha sido ampliamente demostrada en múltiples ensayos clínicos aleatorios (ECA). No obstante, las condiciones de los ECA no reflejan las situaciones que se dan en la práctica clínica habitual y existe una gran variabilidad interindividual entre los individuos candidatos a estas TBs. La búsqueda de biomarcadores de respuesta a las terapias biológicas es uno de los grandes reclamos de la medicina. Estudios previos han revelado la asociación de diferentes variables clínicas (IgE, eosinófilos, corticoides, exacerbaciones, FEV1) como biomarcadores de respuesta. Sin embargo, hasta el momento no se han estudiado marcadores genéticos de respuesta a estas TBs, como pueden ser los genes IL1RL1, IL5, GATA2, IKZF2, RAD50, C3, FCER1A, FCER1B, FCGR2A, FCGR2B y FCGR3A, fuertemente asociados a la patología asmática e implicados en el mecanismo de acción de estas terapias, de manera que la presencia de polimorfismos en estos genes podría modificar la afinidad y funcionalidad del anticuerpo en el organismo. HIPÓTESIS Los marcadores clínicos, sociodemográficos y genéticos podrían actuar como predictores de respuesta al tratamiento con omalizumab, mepolizumab y benralizumab en pacientes diagnosticados de asma grave no controlada. OBJETIVOS Evaluar la influencia de los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en los genes IL1RL1, IL5, GATA2, IKZF2, RAD50, C3, FCER1A, FCER1B, FCGR2A, FCGR2B y FCGR3A, factores clínicos y bioquímicos, como marcadores predictores de la respuesta al tratamiento con omalizumab, mepolizumab y benralizumab tras 12 meses, en pacientes diagnosticados de asma grave no controlada. Objetivo principal Objetivos específicos • Determinar los SNPs rs1420101 (IL1RL1), rs17026974 (IL1RL1), rs1921622 (IL1RL1), rs4143832 (IL5), rs17690122 (IL5), rs4857855 (GATA2), rs12619285 (IKZF2), rs11739623 (RAD50), rs4705959 (RAD50), rs2251746 (FCER1A), rs2427837 (FCER1A), rs1441586 (FCER1B), rs573790 (FCER1B), rs1054485 (FCER1B), rs2230199 (C3), rs1801274 (FCGR2A), rs3219018 (FCGR2B), rs1050501 (FCGR2B), rs10127939 (FCGR3A) y rs396991 (FCGR3A) en pacientes tratados con omalizumab, mepolizumab y benralizumab. • Medir la efectividad de omalizumab, mepolizumab y benralizumab según la respuesta satisfactoria a la reducción de glucocorticoides orales (GCO), reducción de exacerbaciones y mejora de la función pulmonar, a 12 meses desde el inicio del tratamiento, en los pacientes con asma grave no controlada. • Evaluar la influencia de las variables independientes: sexo, edad de diagnóstico de asma, edad de inicio de tratamiento de la terapia biológica, años con asma, duración de la TB, tabaquismo, IMC, enfermedad respiratoria previa, poliposis, alergias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), SAHS (síndrome de apnea-hipopneas del sueño), dosis de glucocorticoides in halados (GCI), ciclos de GCO durante el año previo a la TB, %FEV1, exacerbaciones durante el año previo, recuento de eosinófilos en sangre, IgE y TB previa; con la efectividad del tratamiento, es decir, respuesta a la reducción de GCO, reducción de exacerbaciones y mejora de la función pulmonar, tras 12 meses desde el inicio de omalizumab, mepolizumab o benralizumab. • Evaluar la asociación existente entre los genotipos obtenidos de los SNPs analizados y los parámetros determinantes de la efectividad del tratamiento con omalizumab, mepolizumab y benralizumab. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo, que incluyó 282 pacientes diagnosticados de asma grave no controlada y en tratamiento con omalizumab, mepolizumab o benralizumab, durante un tiempo de al menos 12 meses, llevado a cabo en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada (HUVN). Las variables clínicas, sociodemográficas y bioquímicas se obtuvieron a partir de la revisión de las historias clínicas de los pacientes y entrevistas personales. Se evaluaron tres tipos de respuesta: menor uso de corticosteroides orales, mejora de la función pulmonar y reducción de las exacerbaciones. Las muestras de ADN se recogieron a través de hisopo bucal y se extrajeron utilizando un kit de extracción de ADN de saliva. Los polimorfismos que se analizaron fueron los siguientes: rs1420101 (IL1RL1), rs17026974 (IL1RL1), rs1921622 (IL1RL1), rs4143832 (IL5), rs17690122 (IL5), rs4857855 (GATA2), rs12619285 (IKZF2), rs11739623 (RAD50), rs4705959 (RAD50), rs2251746 (FCER1A), rs2427837 (FCER1A), rs1441586 (FCER1B), rs573790 (FCER1B), rs1054485 (FCER1B), rs2230199 (C3), rs1801274 (FCGR2A), rs3219018 (FCGR2B), rs1050501 (FCGR2B), rs10127939 (FCGR3A) y rs396991 (FCGR3A). La técnica utilizada para la determinación de los genotipos fue PCR a tiempo real utilizando sondas TaqMan™. Se evaluó la mejora clínica en vida real y la asociación de los polimorfismos, las variables clínicas y sociodemográficas con la respuesta a la terapia con omalizumab, mepolizumab y benralizumab, tras 12 meses de tratamiento a través del software R 4.2.0. aplicando los métodos estadísticos correspondientes para cada tipo de asociación. RESULTADOS Tras 12 meses de tratamiento, se recogieron mejoras significativas de la función pulmonar y el control de asma, y se redujeron los niveles de eosinófilos en sangre para las tres terapias biológicas (p<0.05). Se encontraron reducciones significativas en el número de exacerbaciones y el uso de corticosteroides orales para mepolizumab y benralizumab (p<0.001). En cuanto a los marcadores clínicos predictores de respuesta, para omalizumab se observó que los parámetros asociados con el efecto ahorrador de glucocorticoides orales fueron las puntuaciones bajas en el Test de Control del Asma (OR=0.74; IC95%=0.53-0.97; p=0.045); con la mejora de la función pulmonar se relacionaron los niveles previos de FEV1 más bajos y la ausencia de EPOC (OR=0.93; IC95%=0.90-0.96; p<0.001 y OR=34.26; IC95%=5.20-395.88; p=0.001, respectivamente); y con la reducción de exacerbaciones, los valores previos de FEV1 superiores al 80% y la ausencia de ERGE (OR=3.08; IC95%=1.09-8.77; p=0.033 y OR=3.24; IC95%=1.06-12.23; p=0.054). Para mepolizumab y benralizumab, los marcadores asociados con el efecto ahorrador de corticosteroides fueron las dosis bajas GCI y la ausencia de exacerbaciones en el caso de mepolizumab (OR=0.99; IC95%=0.99-0.99; p=0.037 y OR=0.47; IC95%=0.33-0.7; p<0.001); y la mayor eosinofilia en sangre, el menor número de ciclos de GCO y el sexo femenino en el caso de benralizumab (OR=0.1.01; IC95%=1-1.01; p=0.019, OR=0.74; IC95%=0.52-0.93; p=0.028 y OR=5.20; IC95%=1.34-23.58; p=0.002, respectivamente). La mejora de la función pulmonar en ambas terapias se relacionó con niveles previos más bajos de FEV1 (OR=0.89; IC95%=0.84-0.93; p<0.001; mepolizumab y OR=0.96; IC95%=0.92-0.98; p=0.007; benralizumab) y ausencia de SAHS en mepolizumab (OR=14.44; IC95%=2.05-146.15; p=0.013). Los predictores para la reducción de exacerbaciones fueron el menor número de exacerbación en el año previo para mepolizumab (OR=0.14; IC95%=0.01-0.82; p=0.041) y los nunca fumadores para benralizumab (OR=2.89; IC95%=1.89-4.30; p=0.011). La realización del análisis multivariante entre las variantes genéticas y las respuestas terapéuticas mostró que en omalizumab la mejora de la función pulmonar se relacionaba con los portadores de los alelos FCGR2B rs3219018-C (OR=8.6; CI95%=1.12-117.15; p=0.052), GATA2 rs4857855-T (OR=15.98; CI95%=1.52-519.57; p=0.052) y FCGR2A rs1801274-G (OR=13.75; CI95%=2.14-142.68; p=0.012; AG vs AA y OR=7.46; CI95%=0.94-89.12; p=0.076; GG vs AA) y la reducción de exacerbaciones con los portadores de los genotipos IL1RL1 rs17026974-AG (OR=19.07; CI95%= 1.27-547; p=0.040) y IL1RL1 rs17026974-GG (OR=16.76; CI95%= 1.22- 438.76; p=0.041). No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre los SNPs y la reducción de GCO para omalizumab. Respecto a mepolizumab y benralizumab, la reducción de GCO se asoció con los genotipos FCER1B rs569108-AA (OR=66.26; CI95%=2.05-273.71; p=0.056) y FCGR2A rs1801274-GG (OR=187.69; CI95%=6.14-2310.39; p=0.011) en pacientes tratados con benralizumab. La mejora de la función pulmonar mostró asociación con el alelo FCER1A rs2427837-A (OR=5.29; CI95%=1.4-23.31; p=0.023) en el tratamiento con mepolizumab; y con el genotipo IKZF2 rs12619285-AA (OR=9.37; CI95%=1.16-173.06; p=0.065) y el alelo FCER1B rs1441586-C (OR=290.21; CI95%=7.13-464.67; p=0.014; CC vs TT y OR=46.08; CI95%=2.88-215.17; p=0.02; CT vs TT) en benralizumab. La reducción de exacerbaciones en mepolizumab mostró asociación con los portadores del alelo FCER1B rs1054485-T (OR=5.33; CI95%=1.06-30.02; p=0.042) y en benralizumab no se encontraron asociaciones. CONCLUSIONES I. El tratamiento con omalizumab durante 12 meses derivó en mejoras significativas de la función pulmonar, control de la sintomatología del asma y reducción de los niveles de eosinófilos en sangre. II. El tratamiento con mepolizumab durante 12 meses logró mejoras significativas de la función pulmonar, control de la sintomatología del asma y una reducción de los niveles de eosinófilos en sangre, número de exacerbaciones y uso de GCO. III. El tratamiento con benralizumab durante 12 meses logró mejoras significativas de la función pulmonar, control de la sintomatología del asma y una reducción de los niveles de eosinófilos en sangre, número de exacerbaciones y uso de GCO. IV. Las puntuaciones bajas de ACT fueron el predictor clínico de respuesta satisfactoria a la reducción de GCO con omalizumab. V. Los niveles previos más bajos de FEV1 y la ausencia de EPOC resultaron predictores clínicos de la mejora de la función pulmonar con omalizumab. VI. Los valores previos de FEV1 > 80% y la ausencia de ERGE actuaron como predictores clínicos de respuesta satisfactoria a la reducción de exacerbaciones con omalizumab. VII. Las dosis bajas de GCI y la ausencia de exacerbaciones resultaron ser predictores clínicos de la respuesta favorable a la reducción de GCO con mepolizumab. VIII. Los niveles previos más bajos de FEV1 y la ausencia de SAHS resultaron predictores clínicos de la mejora de la función pulmonar con mepolizumab. IX. El menor número de exacerbaciones en el año previo actuó como predictor clínico de respuesta favorable a la reducción de exacerbaciones con mepolizumab. X. El sexo femenino, la mayor eosinofilia en sangre y el menor número de los ciclos de GCO previos resultaron ser predictores clínicos de la respuesta satisfactoria a la reducción de GCO en benralizumab. XI. Los niveles previos más bajos de FEV1 resultaron predictores clínicos de la mejora de la función pulmonar en benralizumab. XII. La ausencia de hábito tabáquico a lo largo de la vida resulto ser el predictor clínico de la respuesta favorable a la reducción de exacerbaciones con benralizumab. XIII. Los alelos FCGR2B rs3219018-C, GATA2 rs4857855-T y el genotipo FCGR2A rs1801274- AG se asociaron con la mejora de la función pulmonar en omalizumab. XIV. Se observó una tendencia entre el genotipo FCGR2A rs1801274-GG y la mejora de la función pulmonar en omalizumab XV. Los genotipos IL1RL1 rs17026974-AG y IL1RL1 rs17026974-GG mostraron una asociación con la respuesta satisfactoria a la reducción de exacerbaciones en omalizumab. XVI. El alelo FCER1A rs2427837-A mostró asociación con la mejora de la función pulmonar en mepolizumab. XVII. El alelo FCER1B rs1054485-T se mostró como predictor de respuesta satisfactoria a la reducción de exacerbaciones en mepolizumab. XVIII. Los genotipos FCER1B rs569108-AA y FCGR2A rs1801274-GG se vincularon con la respuesta favorable a la reducción de GCO en benralizumab. XIX. El alelo FCER1B rs1441586-C mostró una asociación con la mejora de la función pulmonar en benralizumab. XX. Se encontró una tendencia entre el genotipo IKZF2 rs12619285-AA y mejora de la función pulmonar en benralizumab.