Inhibidores de la interacción HA-CD44 con actividad antitumoral: diseño, síntesis, evaluación biológica y liberación selectiva

Resumen

El cáncer representa un grave problema clínico en la sociedad actual y un reto para la comunidad científica. Esta enfermedad es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en España. El ácido hialurónico o hialuronano (HA) desempeña un papel fundamental en el crecimiento, migración e invasión de tumores malignos. Las funciones del HA están mediadas por su interacción con el cluster de diferenciación 44 (CD44) y otras hialadherinas. Numerosos estudios científicos han destacado el papel de CD44 y su expresión en cantidades anómalas en la mayoría de tumores sólidos humanos. La interacción HA-CD44 está asociada a determinadas patologías que incluyen el cáncer y la inducción de angiogénesis. Además, en condiciones patológicas se promueven modificaciones postranslacionales que dan lugar a isoformas del receptor CD44 con una mayor capacidad de unión al HA, lo que conduce a una mayor tumorigenicidad. Aunque se han propuesto diferentes estrategias para inhibir la unión entre el HA y el CD44, pocos trabajos se han centrado en el desarrollo de pequeñas moléculas como inhibidores de la interacción. La tetrahidroisoquinolina (THIQ) es una de las primeras estructuras no glucosídicas que ha mostrado actividad inhibitoria en la interacción HA-CD44, por lo que ha sido nuestra base para el desarrollo y optimización de nuevos inhibidores. El empleo de nanotecnología ofrece numerosas ventajas en el tratamiento del cáncer. Dirigir el fármaco selectivamente a las células tumorales y reducir su exposición al tejido sano conlleva una notable disminución de los efectos tóxicos tan acusados de las actuales terapias antitumorales. El objetivo general de esta tesis doctoral es el desarrollo de nuevos inhibidores de la interacción HACD44 así como el diseño de un nanosistema que permita su liberación selectiva en células tumorales. El diseño de los inhibidores se ha realizado utilizando los datos cristalográficos existentes. Se han sintetizado tres series de compuestos derivados de THIQ. Específicamente, derivados de N-aril (serie A), derivados de 3-(indacen-4-ilcarbamoil)-2-arilsulfonil (serie B) y derivados de N-alquil (serie C) THIQ. Se ha evaluado la actividad de los compuestos frente a diferentes líneas tumorales y se ha analizado la interacción de los compuestos más potentes con el CD44. Se ha llevado a cabo un estudio más exhaustivo del mecanismo de acción de uno de los inhibidores mediante estudios de espectroscopía resonancia magnética nuclear de diferencia de transferencia de saturación (STD NMR, acrónimo del inglés saturation transfer difference nuclear magnetic resonance) y redistribución de masa dinámica (DMR, acrónimo del inglés dynamic mass redistribution). Para dirigir de forma selectiva este inhibidor al tejido tumoral, se han utilizado nanoesferas de poliestireno debido a su biodisponibilidad y facilidad de funcionalización. Tras la conjugación con el inhibidor seleccionado se ha llevado a cabo la evaluación de la eficacia del nanosistema en términos de capacidad para liberar el inhibidor y sus efectos hacia células tumorales.