Factores pronósticos en el cáncer de pulmón no célula pequeña en estadios iniciales

Resumen

El cáncer de pulmón (CP) es un problema de salud con alta carga de morbimortalidad y asistencial. Se trata de la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial, con una estimación de 1,8 millones de muertes al año; también en España es la causa más frecuente de fallecimiento por tumor en 2021, como en años anteriores, con una cifra en ambos sexos de 22.438 fallecidos. El presente proyecto Tesis Doctoral se centra en el cáncer de pulmón no célula pequeña (CPNCP) que supone el 75-80% de todos los CP. Esta patología sigue diagnosticándose en estadios avanzados en la mayoría de los casos y sólo un 20-30% se diagnostican en estadios iniciales con opciones de tratamiento local radical. La cirugía sigue siendo el tratamiento de elección en los estadios iniciales para el CP. El objetivo del tratamiento quirúrgico del CPNCP es conseguir una resección completa (R0) de la lesión tumoral. Sólo los pacientes cuya lesión es potencialmente resecable deben ser incluidos para una cirugía curativa; puesto que no existe evidencia del beneficio de la cirugía de reducción de volumen tumoral. A pesar de esta intención curativa en el estadio inicial, el fracaso del tratamiento y la mortalidad de los pacientes como consecuencia de la recidiva a distancia sigue siendo elevada. El estado general del paciente y el estadio según TNM siguen siendo los dos pilares básicos sobre los que se apoya el pronóstico e indicación de adyuvancia de un paciente con CPNCP intervenido. Actualmente, el tratamiento estándar para estos pacientes es un régimen adyuvante a base de dos fármacos (con cisplatino), que da lugar a una mejora de la supervivencia absoluta del 4-5% a los 5 años. En los últimos años se han logrado importantes éxitos terapéuticos con las terapias dirigidas y la inmunoterapia (IT) en el CPNCP avanzado, lo que ha conducido a un aumento de la supervivencia global (SG) en este contexto. En la actualidad, se están realizando esfuerzos para reproducir estos logros en el CPNCP en fase inicial. Los avances en conocimiento molecular y clínico de esta enfermedad aún no aportan datos medibles que hagan predecir la evolución de la enfermedad y elegir un tratamiento adyuvante en el momento del diagnóstico en un estadio inicial operable. Aun así, el concepto de neo y adyuvancia en CP, se está revolucionando de forma exponencial en los últimos años con la incorporación de la IT. También la adyuvancia se está enriqueciendo con la administración de tratamientos dirigidos complementarios al uso de la quimioterapia (QT) estándar. Se puede afirmar por tanto, que es necesario conocer mejor los factores pronósticos y predictivos en CPNCP estadios iniciales para impactar en la evolución de esta patología. Entendemos que conocer la realidad clínica, histológica, molecular y terapéutica de estos pacientes en nuestro medio desde un punto de vista científico permitirá aplicar los nuevos avances que se esperan en los próximos años y ayudará a entender qué alcance real tendrán éstos en nuestra práctica asistencial. En este trabajo hacemos una revisión del impacto pronóstico de los principales factores que influyen en la evolución de los pacientes con CP. Algunos son dependientes del propio paciente, otros de la técnica quirúrgica y otros de la histopatología propia del tumor. Comprobamos que, a pesar de la evidencia actual pronóstica y predictiva de algunos factores histopatológicos, moleculares y del microambiente tumoral (MAT) no se utilizan aún en la práctica clínica habitual para tomar decisiones en cuanto a cambios en la adyuvancia o en el seguimiento tras la cirugía de los pacientes con CPNCP intervenidos. Nuestra hipótesis de trabajo es que, aparte del TNM, las características histológicas, el MAT y las alteraciones moleculares influyen en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y en la SG de los pacientes con CPNCP, también en estadios iniciales, no sólo en avanzados y, por tanto, es importante incluir estos datos en el manejo asistencial del CPNCP estadio inicial. Para desarrollar esta hipótesis estudiamos aquellos pacientes operados de CPNCP en nuestro centro en el intervalo 2010-2013 (4 años completos) con los siguientes objetivos de interés observacional, clínico e investigacional: • Describir las características histológicas, clínicas y de estadio de los pacientes operados en este periodo de tiempo. • Verificar la capacidad pronóstica del TNM en nuestro medio. • Analizar la existencia de nuevos factores pronósticos del MAT: infiltrado linfoide tumoral (TIL: Tumor-Infiltrating Lymphocytes), expresión de PD-L1 y TGF-β (transforming growth factor-β); y su implicación pronóstica. • Analizar las mutaciones de EGFR en todos los pacientes no fumadores, exfumadores de más de 15 años y en todos los no escamosos (como se haría en CPNCP avanzado), determinar la frecuencia de estas mutaciones y su implicación pronóstica. • Analizar los tipos de recidiva, su relación con la SG y la SLE. La población de estudio analizada está constituida por 94 pacientes valorados en la Unidad de Oncología Médica del Hospital Universitario de Jaén (HUJ) con CPNCP que han sido intervenidos entre 2010-2013, es decir, que eran resecables y, por tanto, estadios iniciales de CPNCP; aparte de operables. En una segunda fase del estudio, en 55 pacientes con muestras disponibles, se analizó la presencia de TIL, expresión de PDL1 y TGF-β. Se han recogido datos evolutivos hasta el 30 de junio de 2018 por lo que la mediana de seguimiento es de 5 años. No sólo se ha señalado la fecha de defunción, sino también de recidiva y si esta es local o a distancia. Aparte de recoger segundos tumores en los casos que se han presentado. Tras una mediana de seguimiento de 61,5 meses (1-99 meses), el 55,3% de la población del estudio sigue viva. El tiempo mediano de supervivencia esperado a la defunción desde la cirugía es de 86 meses. Del total de la población, el 39,4% de los pacientes sufren una recidiva, el resto, no tiene recaída en el evolutivo. En nuestra serie se ha puesto de manifiesto que presentar una recidiva temprana es un factor de riesgo para el fallecimiento. Los pacientes con una recidiva temprana tienen 5,78 veces más riesgo de fallecer que los pacientes que no presentan la recidiva antes de los 24 meses; HR = 5,78 IC 95% (3.06; 10.91). De hecho, los pacientes que recaen en los primeros 2 años después de la cirugía fallecen el 87,5%. Y de todas las recaídas en nuestra serie, se acumulan en los 2 primeros años el 64,8%. Se comprueba que la cirugía en CP, aunque influye de forma evidente en la supervivencia, no es curativa en todos los casos. En torno a la mitad de los pacientes intervenidos fallecerán en el transcurso de 5 años. Por ello, se hace imprescindible buscar factores pronósticos y relevantes donde poder actuar para aumentar la supervivencia. En nuestro estudio analizamos la existencia de nuevos factores pronósticos del MAT. Para evaluar la expresión de PD-L1 se ha utilizado la puntuación de proporción tumoral (TPS) descrita en el manual de interpretación de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx- NSCLC; la presencia de TIL se analizó mediante microscopía óptica seleccionando el área infiltrante tumoral representativa teñida con hematoxilina y eosina, y en la que hubiera suficientes células tumorales viables sin necrosis. Se evaluó la densidad de la infiltración linfocítica intratumoral a bajo aumento (10×) y se clasificó en dos categorías, "intensa" y "no intensa". La intensidad alta se definió como una infiltración intensa equivalente a la densidad observada en un ganglio linfático metastásico (Brambilla et al., 2016). Por lo que respecta al análisis de TGF-β, aparte del método conocido con inmunohistoquímica semicuantitativa, se valoró la tinción nuclear como factor adicional, ya que otros estudios sobre adenocarcinoma (ADC) pancreático consideraron la tinción nuclear como criterio para definir la expresión de TGF-β en células tumorales de forma análoga a la interpretación de otros biomarcadores, como el anticuerpo anti-IDH1-R132H en tumores gliales. El análisis de tinción nuclear de TGF- β, se llevó a cabo considerando su presencia inequívoca en más del 1% de las células cancerosas viables como positividad de TGF-β tumoral. Los datos de estos análisis (Cárdenas-Quesada et al, 2022) reflejan que ni la variable PD-L1 ni TIL aparecen como posibles factores de riesgo para la SG o la SLE, incluso cuando se ajustó por sexo, edad y estadio. Sin embargo, al analizar la tinción nuclear de TGF-β, según la variable dicotómica ausente (n = 25) y presente (n = 30), se encontró significación estadística en las curvas de SLE a favor de la tinción nuclear ausente, con un valor p de 0,045. Este resultado no se observó en la SG; sin embargo, la significación se mantuvo al ajustar el resultado con las variables edad y sexo [p-valor: 0,044, HRa: 2,832, IC HRa: (1,029-7,794)], y también se mantuvo muy cerca de la significación si el ajuste se realiza por estadiaje [p-valor 0,064, HRa: 2,597, IC HRa: (0,946 - 7,126)]. Por lo tanto, la presencia de tinción nuclear puede ser un posible factor de riesgo de recaída en los pacientes operados de CPNCP en estadio temprano, ya que el riesgo es más del doble en los pacientes con tinción presente que en los pacientes sin tinción nuclear. Analizamos también las mutaciones de EGFR en todos los pacientes no fumadores, exfumadores de más de 15 años y en todos los no escamosos (como se haría en CPNCP avanzado). El 58,5% de la población (55 pacientes de los 94) cumplen esos criterios clínicos para analizar si tenían algún tipo de mutación EGFR. Este estudio de mutaciones de EGFR se ha realizado en el laboratorio del Hospital Virgen del Rocío siguiendo la técnica Kit Therascreen con la que se analiza mediante PCR en tiempo real mutaciones a nivel de los exones 18, 19, 20, 21 del gen EGFR. Es la técnica que se utiliza habitualmente en la práctica clínica asistencial. Tan sólo 5 pacientes de esta población tiene resultado positivo para mutación. De esto cinco pacientes dos son mujeres y tres hombres, ninguno es fumador. Todos son ADC, tres de ellos del subtipo acinar. Los 5 se intervinieron siendo un estadio I. Dos de ellos han recidivado a distancia, pero ninguno ha fallecido a fecha del corte de seguimiento. Al analizar la SG dentro del grupo de 55 pacientes seleccionados, se observa que hay diferencias estadísticamente significativas a favor de los mutados; p_valor = 0,028. Como conclusión, podemos afirmar que sigue siendo un reto retrasar o evitar la recaída tumoral en pacientes con CPNCP. Aunque la IT oncológica con inhibidores de puntos de control inmunitarios ha revolucionado el tratamiento de esta enfermedad, aún carecemos de biomarcadores pronósticos y predictivos precisos que ayuden en la toma de decisiones clínicas. Nuestros resultados preliminares sugieren que la tinción de TGF- β puede predecir un mal pronóstico en pacientes de estadio inicial; puesto que al considerar la presencia de tinción nuclear inequívoca en >1% de las células tumorales viables (presentes o ausentes) como un posible factor de riesgo adicional, las curvas de SLE revelaron una clara significación a favor de la tinción nuclear de TGF-β ausente. Estos hallazgos parecen prometedores y pueden abrir una nueva línea de investigación. Como resultado de su capacidad para promover la aparición de tumores, el TGF-β y su vía de señalización ofrecen oportunidades potenciales para la terapia dirigida. Como se menciona en el trabajo, se han estudiado o se están desarrollando y evaluando en ensayos clínicos varios agentes dirigidos a diversos componentes de esta vía. Sin embargo, se sabe aún poco sobre la expresión del TGF-β en general y en el CPNCP en particular. A día de hoy, como ocurre con la subclasificación histológica, ninguno de estos factores del MAT se utilizan en la práctica clínica para tomar decisiones en cuanto a tratamiento en un CPNCP estadio inicial: tratamiento quirúrgico, adyuvancia o seguimiento tras la cirugía. Sin embargo, nuestra revisión y análisis refuerza el interés por descubrir nuevos factores pronósticos útiles para mejorar la evolución del CP y, por tanto, aboga por incluir estas características en los informes de anatomía patológica de las biopsias y piezas quirúrgicas. La evidencia científica con los tratamientos diana y la IT nos está llevando a hacerlo así con las alteraciones moleculares (EGFR por ahora) y la expresión de PD-L1. El avance científico actual requiere un esfuerzo por parte de todos los profesionales implicados en esta patología por diagnosticar antes y con muestra suficiente para poder analizar todas las características histológicas, moleculares y del MAT que permitan un tratamiento y seguimiento más personalizado de cada uno de nuestros pacientes con CP operable.