Papel del duodeno en el desarrollo de la obesidad mórbida y la resistencia a la insulina

Abstract

La obesidad se asocia con numerosos trastornos como inflamación sistémica de bajo grado, resistencia a la insulina (RI), dislipidemia e hipertensión, que a su vez aumentan el riesgo de enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular y diabetes tipo 2 (DM2). La mayoría de los estudios sobre obesidad, RI y DM2 se centran en el estudio de los llamados tejidos sensibles a la insulina como el tejido adiposo, el músculo esquelético o el hígado. Aunque existe una amplia literatura científica al respecto, el tracto gastrointestinal no ha sido muy estudiado en este sentido. Se sabe que la obesidad se asocia con disbiosis, alteración de la movilidad intestinal, permeabilidad e inflamación, así como trastornos intestino-cerebro. Estos desequilibrios no sólo pueden modular el metabolismo, promoviendo y agravando el desarrollo de la obesidad, sino que pueden ser el punto de partida que desencadene una serie de eventos implicados en el desarrollo de comorbilidades asociadas a la obesidad, como la RI y la DM2. Una de los hechos que respalda el importante papel que puede tener el tracto gastrointestinal y especialmente el intestino delgado en la regulación metabólica es la remisión parcial o total de la DM2, así como la mejora de otras patologías, en pacientes con obesidad mórbida (OM) sometidos a cirugía bariátrica. Sin embargo, poco se sabe acerca de la implicación gastrointestinal en estos trastornos y enfermedades metabólicas, especialmente en humanos. En este estudio se han empleado técnicas de amplio espectro como son el inmunoensayo multiplexado de diversas citoquinas y quimioquinas, o el análisis transcriptómico por microarray de ARN; con el objetivo de obtener una mejor caracterización del papel del intestino delgado, en concreto el duodeno, y la identificación de nuevos factores asociados a la obesidad mórbida y la RI. En primer lugar, hemos encontrado que la obesidad mórbida en hombres y mujeres con baja RI está asociada a un aumento de las respuestas inflamatorias e inmunológicas duodenales respecto a los sujetos sin obesidad, tal y como sugiere el incremento significativo observado en los niveles duodenales de citoquinas relacionadas con células Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, y macrófagos M1, y quimioquinas involucradas en el reclutamiento de células inmunológicas como macrófagos y linfocitos T. A la vez, esto fue acompañado de un aumento significativo en la expresión génica de marcadores de macrófagos totales y macrófagos M1, y de la presencia de macrófagos totales, células Th1 y Th2 en el análisis inmunohistoquímico de biopsias duodenales de estos pacientes. Sin embargo, en los pacientes con OM y con alta RI, observamos una disminución significativa de la mayoría de las citoquinas y quimioquinas que estaban elevadas en los pacientes con baja RI. Al mismo tiempo, observamos un ligero aumento de los niveles de ciertas citoquinas en aquellos pacientes que recibían tratamiento con metformina. Por otro lado, la permeabilidad intestinal podría estar alterada en la obesidad mórbida como sugiere el aumento encontrado del marcador sérico ZO-1 y la disminución de su expresión génica en las muestras duodenales, aunque estos cambios solo fueron significativos en el grupo con baja RI. En segundo lugar, hemos identificado en el duodeno cambios transcriptómicos asociados al desarrollo de resistencia a la insulina independientemente del IMC. Hemos observado una regulación a la baja de genes duodenales relacionados principalmente con la homeostasis tisular, la respuesta humoral antimicrobiana, el sistema inmunitario, la inflamación y el metabolismo xenobiótico en pacientes con alta RI. Por otro lado, el incremento de la RI en las mujeres con OM se asocia a una disminución de la respuesta de defensa frente a bacterias y a la adhesión celular, y de las vías relacionadas con el sistema inmunológico, la inflamación y el metabolismo xenobiótico. El desarrollo de RI en mujeres sin obesidad estaría asociado también a la alteración del metabolismo de los lípidos intestinales, el trasporte de ciertos metales, proteínas con acción proteasa, y a una sobreexpresión de moléculas de células presentadoras de antígenos, y marcadores de células T citotóxicas y respuestas inmunes tipo 1. Por último, hemos identificado genes expresados diferencialmente en el duodeno asociados con la obesidad mórbida, independientemente del grado de RI, relacionados con la digestión y el metabolismo de los lípidos, la respuesta de defensa y los procesos inflamatorios, el mantenimiento del epitelio gastrointestinal, la cicatrización de heridas y la homeostasis, y el desarrollo de cáncer gastrointestinal. Sin embargo, la alteración en la expresión de ciertos genes depende del grado de RI de las mujeres con obesidad mórbida, respecto a las mujeres sin obesidad. En este sentido, la presencia de obesidad mórbida asociada a una baja RI se relaciona con un incremento de los procesos inflamatorios relacionados con la presencia de varios tipos de células inmunes, como macrófagos M1, linfocitos T, NKT y granulocitos. Por otro lado, la presencia de obesidad mórbida asociada a una alta RI se relaciona con una disminución de las respuestas defensivas y antimicrobianas, la homeostasis tisular y el metabolismo de xenobióticos.