Quantitative Systems Toxicology Modeling for Neuronal Adverse Outcome

Zusammenfassung

Els humans estan exposats a múltiples químics ambientals, molts amb efectes sobre la salut deficientment caracteritzats. Avaluar el risc químic requereix conèixer el perill, la relació dosi-resposta i l'exposició per caracteritzar els riscos potencials per a la salut, especialment la neurotoxicitat, el qual és un repte. A més, els models computacionals existents se centren en l'exposició o la resposta química i no capturen la fisiologia humana dinàmica i la toxicitat cerebral. En aquesta tesi es desenvolupen models toxicològics de sistemes quantitatius (QST) per predir la neurotoxicitat integrant exposició i cinètica químiques, fisiologia, dinàmica molecular i resposta cel·lular per a múltiples químics com el bisfenol A (BPA), els retardants de flama (FR), PFOS i PFOA incloent la cinètica mecànica per als FR i les diferències fisiològiques i bioquímiques específiques del sexe per al BPA. S’ha desenvolupat un model PBPK dinàmic per avaluar la toxicocinètica en la població sensible per PFOS, i el model Brain PBPK in-vitro in-viu (IVIVE) per predir la dosi estimada de teixit cerebral, que s’ha combinat amb pertorbacions en ROS endògenes utilitzant un model del sistema biològic. El PBPK per FR ha mostrat una distribució prolongada en el cervell, i el model de BPA específic del sexe una vida mitjana major per a les nenes que els nens. L'exposició al PFOS va augmentar amb l'edat, possiblement a causa de la disposició química dins de la medul·la òssia o el teixit adipós. El model PBPK mostra una variació de cinètica química en els subòrgans del cervell i per tant en el risc.