Genome-wide association study (GWAS) for depression in an Andalusian epidemiological sample.Relationship between body mass index, physical activity and depression

Abstract

La depresión es un trastorno mental altamente prevalente, con consecuencias devastadoras en la población general, suponiendo un desafío en materia de salud pública a nivel mundial. El aumento de mortalidad asociado a la depresión está en gran parte relacionado con su frecuente comorbilidad con enfermedades físicas y otros trastornos mentales, agravando el pronóstico de los pacientes y complicando su tratamiento. Por otro lado, la depresión es un trastorno genéticamente complejo, con múltiples variantes genéticas comunes involucradas en su etiología, y es la agregación de los alelos de riesgo la que confiere una cierta predisposición genética. El objetivo general de esta tesis es investigar las diferencias genéticas entre casos con depresión y controles en una muestra epidemiológica adulta, representativa de la población general andaluza, e identificar potenciales interacciones entre la variabilidad genética de un individuo y condicionantes de su entorno relativos a la salud física. En el Capítulo I se tiene como objetivo llevar a cabo un estudio de asociación del genoma completo (GWAS, genome wide association study) para depresión en una submuestra proveniente del estudio epidemiológico PISMA-ep, representativo de la población general adulta andaluza. Pese a no encontrar ninguna variable que alcanzase la significancia estadística a nivel de genoma completo, 9 variantes genéticas de riesgo se encontraron en la “zona gris” y fueron analizadas. La construcción de una puntuación de riesgo poligénico (PRS, polygenic risk score) nos permitió establecer una asociación entre prevalencia de depresión en la submuestra de la cohorte PISMA-ep y un conjunto ponderado de variantes genéticas que fueron identificadas en el metaanálisis de GWAS más extenso realizado en depresión hasta la fecha. En los Capítulos II y III, el foco se traslada a la relación entre la depresión y la salud física, centrándonos en el papel del índice de masa corporal (IMC) y de la actividad física, respectivamente. En el Capítulo II se plantea el objetivo de investigar la relación entre depresión e IMC como indicador de la salud física, por su relación con la obesidad. Para ello, en primer lugar, se llevó a cabo una revisión sistemática sobre el polimorfismo más estudiado del gen FTO, rs9939609, clásicamente asociado a un incremento en el IMC, para elucidar la posible relación existente entre esta variante, depresión e IMC, aunque se destacó la necesidad de estudios metodológicamente más homogéneos para obtener resultados concluyentes. Seguidamente, se construyó una nueva puntuación de riesgo genético no ponderado a partir de la suma de 30 alelos de riesgo de variantes genéticas en genes candidatos para depresión, en una cohorte epidemiológica española (PredictD-CCRT). Además de asociarse a depresión, encontramos una mejora en la habilidad predictiva del modelo cuando se incluían factores de riesgo no genéticos, y en particular se observó una interacción entre el IMC y la puntuación de riesgo genético. El Capítulo III plantea como objetivo profundizar en la relación entre actividad física y depresión. Se comenzó con una revisión sistemática sobre BDNF y su relación con depresión y actividad física tanto de su polimorfismo más estudiado (rs6265, Val66Met) como de los niveles de la proteína. Pese a la necesidad de consenso que se observó, los resultados sugirieron un aumento transitorio de la proteína como efecto agudo de la actividad física, así como un mayor efecto antidepresivo a causa del ejercicio reportado en portadores del alelo de riesgo (Met) de la variante estudiada. En el siguiente estudio, tratamos de analizar si este polimorfismo se relacionaba con depresión y actividad física en la cohorte del estudio PISMA-ep. Tanto en la muestra completa como en mujeres, observamos el efecto descrito en la revisión sistemática, es decir, una disminución de la prevalencia de depresión en las personas portadoras del alelo de riesgo, que se acrecentaba conforme aumentaban las horas semanales reportadas de actividad física. El Capítulo IV integra las perspectivas de los capítulos previos, construyendo un PRS para depresión en una submuestra del estudio PISMA-ep caracterizada a nivel fenotípico, conteniendo información de IMC y actividad física. Empleando los resultados del metaanálisis de GWAS más extenso hasta la fecha, se observó que un mayor riesgo poligénico estaba asociado con una mayor prevalencia de depresión en la submuestra analizada. Además, la adición de variables no genéticas, como el no practicar actividad física o un mayor IMC, mejoraron la habilidad predictiva del modelo y su asociación con la prevalencia de depresión. Los resultados descritos en esta Tesis Doctoral contribuyen a ampliar los conocimientos acerca de la arquitectura genética de la depresión, por medio de un estudio GWAS y construcciones de PRS. Además, aportan evidencia de que, para una mejor predicción del riesgo de depresión, es importante incorporar variables relativas a la salud física tales como el IMC y la práctica de ejercicio físico.