Interindividual variability of brain activity in schizophrenia

Resumen

INTRODUCCIÓN La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico complejo con una importante variabilidad interindividual en los síntomas clínicos, el deterioro cognitivo, el pronóstico y la respuesta al tratamiento, probablemente porque representa un síndrome heterogéneo en lugar de una enfermedad discreta. El estudio de la variabilidad interindividual de la función cerebral puede ayudar a abordar esta heterogeneidad y guiar la búsqueda de subgrupos de pacientes con sustratos fisiopatológicos comunes, facilitando el desarrollo de nuevas dianas farmacológicas y estrategias terapéuticas personalizadas. Esta tesis doctoral presenta un conjunto de trabajos originales que evalúan la variabilidad interindividual de la actividad cerebral evocada por tareas y en estado de reposo mediante resonancia magnética funcional. Los síntomas negativos en la esquizofrenia siguen siendo un reto terapéutico no satisfecho. Se piensa que los síntomas negativos, especialmente los déficits motivacionales y la apatía-avolición, se asocian a la disfunción ejecutiva, dada la similitud con los síntomas de los pacientes neurológicos con lesiones prefrontales. Sin embargo, los estudios de neuroimagen han proporcionado una evidencia limitada a esta hipótesis, probablemente porque las tareas cognitivas utilizadas para evaluar las funciones ejecutivas suelen obviar la naturaleza multitarea de las situaciones de la vida real, siendo incapaces de capturar las dificultades que los pacientes con esquizofrenia sufren en el mundo real. En esta tesis doctoral, se presenta la validación, en población sana, de una tarea de resonancia magnética funcional que evalúa las funciones ejecutivas de forma ecológica, con el objetivo de capturar la actividad cerebral asociada a la disfunción ejecutiva en situaciones de la vida real. A continuación, se estudian las anomalías cerebrales asociadas a la disfunción ejecutiva y los síntomas negativos en pacientes crónicos con esquizofrenia, así como las alteraciones en variabilidad interindividual. Por último, en una muestra independiente de pacientes, se aborda la variabilidad interindividual en el connectoma funcional y se estudian las propiedades topológicas de las redes cerebrales en estado de reposo mediante un análisis de teoría de grafos. HIPÓTESIS 1. La esquizofrenia se asocia a anomalías funcionales en la variabilidad interindividual de la actividad cerebral en reposo y durante la ejecución de tareas cognitivas. El análisis de la variabilidad podría permitir la discriminación entre patrones comunes y divergentes de anomalías y la identificación de posibles subgrupos biológicos de pacientes. 2. Los síntomas negativos en la esquizofrenia, especialmente los déficits motivacionales y la apatía, se asocian a una disfunción ejecutiva a nivel conductual y neuronal, pero la detección de esta asociación requiere una evaluación ecológica de las funciones ejecutivas. OBJETIVOS 1. Validación en resonancia magnética funcional, en una muestra de controles sanos, de una tarea de funciones ejecutivas diseñada para evaluar de forma ecológica la gestión de metas y la monitorización del rendimiento, la Computerized Multiple Elements Test (CMET). 2. Evaluación de los correlatos neuronales de la disfunción ejecutiva en la esquizofrenia mediante resonancia magnética funcional y la tarea CMET. Los principales análisis incluirán la comparación de los patrones de activación entre pacientes y controles, la correlación de la actividad cerebral asociada a la tarea con la severidad de los síntomas negativos, y la evaluación de la variabilidad interindividual en la activación cerebral durante la tarea. 3. Estudio de la variabilidad interindividual del connectoma funcional en la esquizofrenia, mediante datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo, y asociación con las propiedades topológicas de las redes cerebrales funcionales y la severidad de los síntomas clínicos. MÉTODOS Las funciones ejecutivas se evaluaron mediante la tarea Computerized Multiple Elements Test (CMET), una adaptación para resonancia magnética del Modified Six Elements Test (MSET), diseñada para evaluar de forma ecológica la gestión de metas y la monitorización del rendimiento, imitando las demandas cognitivas poliédricas de las situaciones de la vida real. Mientras los sujetos realizaban la tarea, adquirimos datos de resonancia magnética funcional. La actividad cerebral asociada a las funciones ejecutivas se evaluó mediante un modelo lineal general (General Linear Model, GLM) a nivel individual y grupal. Los análisis estadísticos se realizaron en cada vóxel de forma independiente (voxel-wise massive-univariate approach), incluyendo la comparación de la activación cerebral entre los grupos de pacientes y controles, y la correlación con la severidad de los síntomas negativos, controlando por los efectos de confusión de edad, sexo, coeficiente intelectual premórbido y actual, y el movimiento de la cabeza durante la adquisición de datos de resonancia. Para caracterizar la variabilidad interindividual de las respuestas evocadas por la tarea, calculamos mapas de superposición y mapas de desviación. Los mapas de superposición describen la consistencia entre sujetos de los patrones de activación cerebral, mientras que los mapas de desviación cuantifican el grado de desviación en la activación cerebral de cada sujeto respecto a su propio grupo, permitiendo un análisis estadístico de la variabilidad. La variabilidad interindividual de la actividad cerebral en estado de reposo se realizó de la siguiente forma. El connectoma funcional, a nivel individual y grupal, se calculó mediante correlaciones parciales de las series temporales de datos de resonancia magnética funcional obtenidas de distintas regiones cerebrales. A continuación, cuantificamos la variabilidad interindividual dentro de cada grupo comparando los connectomas funcionales individual y grupal mediante tres métricas de distancia: distancia euclídea y geodésica, y disimilaridad de Pearson. Por último, comparamos estas medidas de variabilidad entre pacientes y controles, y las correlacionamos con la severidad de los síntomas clínicos y las medidas de integración y segregación funcional derivadas del análisis de grafos. RESULTADOS PRINCIPALES La tarea Computerized Multiple Elements Test (CMET) fue capaz de capturar activaciones cerebrales, dependientes del rendimiento durante la tarea, en las redes cerebrales básicas que soportan el control cognitivo y las funciones ejecutivas, las redes frontoparietales ('central executive network') y cingulo- operculares ('salience network'). Los pacientes con esquizofrenia mostraron alteraciones en el rendimiento de la tarea, que sugieren déficits en la gestión de metas, asociadas con hipoactivación en la ínsula anterior derecha, el córtex cingular anterior dorsal, y el giro angular bilateral. El análisis de la variabilidad reveló que las regiones hipoactivas en pacientes presentaban también anomalías en la variabilidad interindividual. Adicionalmente, regiones prefrontales mediales se mostraron asociadas a patrones divergentes de hipo/hiperactivación en función de la severidad de los síntomas negativos. La variabilidad interindividual en el connectoma funcional se mostró incrementada en pacientes con esquizofrenia, en comparación con los controles sanos, pero la variabilidad no se distribuyó de forma igual a todo el córtex. Las redes cerebrales de estado en reposo ('default mode network') y frontoparietal ('central executive network') mostraron una mayor variabilidad en pacientes, mientras que la red cinguloopercular ('salience network') mostró una mayor homogeneidad en los pacientes. Además, los análisis de correlación entre la variabilidad del connectoma funcional y los síntomas clínicos, asimismo como la correlación entre la variabilidad del connectoma funcional y las métricas derivadas del análisis de grafos, mostraron que el connectoma funcional medio de los pacientes sobreestimaba las deficiencias de integración funcional y la severidad de los síntomas clínicos. CONCLUSIÓN El análisis de la variabilidad interindividual se ha revelado como un enfoque que proporciona información útil sobre patrones comunes o divergentes de anomalías cerebrales en los pacientes con esquizofrenia. Los resultados de la tarea CMET y del análisis de conectividad funcional en estado de reposo han revelado una anomalía común entre pacientes a nivel de la red cingulo-opercular ('salience network'), de acuerdo con la hipótesis de la disfunción de la triple red, que atribuye un papel central a la red cingulo-opercular (en particular, a la ínsula anterior derecha) en las anomalías globales de conectividad cerebral que presentan los pacientes con esquizofrenia. Además, el análisis de variabilidad en la tarea CMET ha revelado que regiones prefrontales mediales estaban asociadas a patrones divergentes de hipo/hiperactivación en función de la severidad de los síntomas negativos, especialmente con déficits motivacionales, proporcionando evidencia en favor de la hipótesis ejecutiva (frontal) de los síntomas negativos.