Biomarcadores predictores de respuesta y toxicidad al tratamiento con terapias biológicas en pacientes diagnosticados con enfermedad psoriásica

Resumen

La psoriasis es una enfermedad cutánea autoinmune con una prevalencia entre el 2-4%. Se caracteriza por el desarrollo de lesiones en forma de placas eritematosas con escamas blanquecinas en cuero cabelludo, codos, rodillas y espalda, principalmente. Además, se asocia con otras patologías potencialmente invalidantes. En consecuencia, la psoriasis se considera una patología sistémica de gran repercusión en la calidad de vida de los pacientes y genera altos costes sanitarios. Factores genéticos, inmunológicos y ambientales pueden desencadenar las lesiones psoriásicas, que son mantenidas por las alteraciones en las respuestas inmunes cutáneas. En este proceso interfieren células dendríticas activadas mediante los receptores tipo Toll, produciendo una cascada de citoquinas [TNF e interleuquinas (IL) IL-12, IL-17 e IL-23] que activa la hiperproliferación de queratinocitos en la epidermis y da lugar a la aparición de hiperplasia epidérmica, típico de las lesiones de psoriasis. El tratamiento de la psoriasis moderada-grave se basa fundamentalmente en las terapias biológicas (TB). Se consideran biológicos de primera línea los inhibidores del factor de necrosis tumoral, conocidos como “anti-TNF” [infliximab (INF), etanercept (ETN), adalimumab (ADA) y certolizumab (CTL)] y el inhibidor de la subunidad p40 de IL12 e IL23 [ustekinumab (UTK)]. Además, como última opción de tratamiento se encuentran los fármacos inhibidores de IL17 e IL23, autorizados más recientemente. Los fármacos anti-TNF y UTK han demostrado ser altamente eficaces y seguros. Sin embargo, no todos los pacientes obtienen buenos resultados, la pérdida de eficacia es el principal motivo de cambio o “switching” de la TB (a largo plazo, sobre todo). Esto supone una gran carga económica para los sistemas sanitarios, dificultando la toma de decisiones médicas y empeora la calidad de vida de los pacientes. Factores genéticos pueden estar involucrados en la variabilidad de la supervivencia farmacológica de las TB de los pacientes psoriásicos. Numerosos estudios farmacogenéticos en pacientes con psoriasis tratados con TB, (concretamente, anti-TNF y UTK) han sido realizados para encontrar biomarcadores predictores de eficacia y/o toxicidad. Hasta ahora se han encontrado que, variantes alélicas y polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en los genes de antígenos leucocitarios humanos (HLA), que colaboran identificando proteínas exógenas y pueden desencadenar la respuesta inmunológica, podrían estar asociados a la respuesta a las TB. Asimismo, SNPs en genes codificantes de proteínas directamente implicadas en la cascada de citoquinas (TNF e IL-1, IL-6, IL-12 e IL-17) o de receptores que regulan o desencadenan esta cascada de citoquinas, típica de la psoriasis (CD84, FCGR, IL17RA, IL23R, SLC y TLR) han demostrado tener un impacto sobre la respuesta de las TB. A pesar de conocer el posible impacto de los biomarcadores mencionados anteriormente, en la actualidad no es posible trasladar esta información a la práctica clínica habitual de psoriasis debido a la poca evidencia científica que existe. Por tanto, es necesario estudiar y confirmar el efecto de los polimorfismos genéticos funcionales en más estudios para que puedan ser instaurados como biomarcadores predictores de respuesta a las TB indicadas en psoriasis moderada-grave. HIPÓTESIS Determinados polimorfismos genéticos relacionados con la fisiopatogenia de la psoriasis y la diana de los fármacos biológicos inhibidores de TNF o IL12 y 23, pueden estar relacionados con la persistencia interindividual a dichos fármacos en pacientes con psoriasis moderada-grave. Por tanto, es fundamental estudiar y confirmar la utilidad de estos polimorfismos genéticos como biomarcadores predictores de supervivencia farmacológica en psoriasis, permitiendo la implementación de una medicina personalizada. OBJETIVOS Objetivo principal Evaluar la influencia de factores inmunogenéticos como biomarcadores pronósticos y predictivos de la respuesta al tratamiento con fármacos biológicos en pacientes con psoriasis moderada-grave, concretamente los fármacos anti-TNF y UTK. Objetivos específicos o Determinar la presencia de los polimorfismos genéticos implicados en la respuesta de pacientes diagnosticados con psoriasis moderada-grave tratados con los fármacos anti- TNF y UTK. o Medir la supervivencia farmacológica a anti-TNF y UTK en pacientes caucásicos diagnosticados con psoriasis moderada-grave, y las causas por que discontinúan las TB. o Evaluar la asociación entre polimorfismos genéticos funcionales y la efectividad del tratamiento biológico medido a largo plazo, mediante la supervivencia farmacológica a anti-TNF y UTK. MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó un estudio de cohortes ambispectivo, que incluyó 379 líneas terapéuticas [anti-TNF (n = 247) y UTK (n = 132)] de 198 pacientes caucásicos provenientes del sur de España e Italia [Hospital Universitario Virgen de las Nieves (HUVN) y el Centro Hospitalario-Universitario Policlínico Umberto I (PUI)]. Las variables sociodemográficas y clínicas se obtuvieron a partir de la revisión de las historias clínicas de los pacientes y las entrevistas personales. Las muestras de ADN se recogieron mediante hisopo bucal o sangre y se extrajeron utilizando un kit de extracción de ADN de saliva o sangre. Posteriormente, se analizaron 29 polimorfismos genéticos mediante PCR a tiempo real con sondas TaqMan®: HLA-B/MICA (rs13437088), HLA-C (rs12191877), TNF-238 (rs361525), TNF-857 (rs1799724), TNF-308 (rs1800629), TNF-1031 (rs1799964), TNFRSF1B (rs1061622), TNFAIP3 (rs610604), IL1B (rs1143623 y rs1143627), IL6 (rs1800795), IL12B (rs3213094 y rs2546890), TIRAP (rs8177374), PGLYR4-24 (rs2916205), CDKAL1 (rs6908425), CD84 (rs6427528), IL17RA (rs4819554), IL23R (rs11209026), TLR2 (rs4696480 y rs11938228), TLR5 (rs5744174), TLR9 (rs352139), PDE3A (rs11045392), SLCO1C1 (rs3794271), FCGR2A (rs1801274), FCGR3A (rs396991), LY96 (rs11465996) y BCL2 (rs59532114). Se evaluó el efecto de estos polimorfismos genéticos funcionales sobre la supervivencia farmacológica de las TB anti-TNF y UTK, utilizando el software R 3.5 aplicando los siguientes métodos estadísticos: Test chicuadrado, Test de Fisher y análisis de supervivencia mediante el método de regresión de Cox y RESULTADOS El análisis multivariante de regresión de Cox mostró que los pacientes portadores del alelo T del polimorfismo HLA-C rs12191877 (HR=0.560; IC95%=0.40-0.78; p=0.0006) y el alelo C del polimorfismo TNF-1031 rs1799964 (HR=0.707; IC95%=0.50-0.99; p=0.048) se asocian a una mayor supervivencia a los fármacos anti-TNF en nuestra población (Tabla 1). Por otro lado, los pacientes portadores del alelo G del polimorfismo TLR5 rs5744174 (HR=0.589; IC95%=0.37-0.92; p=0.02), del genotipo GG para el polimorfismo CD84 rs6427528 (HR=0.557; IC95%=0.35-0.88; p=0.013), junto con el alelo T del polimorfismo PDE3A rs11045392, que se encuentra en desequilibrio de ligamiento con el polimorfismo SLCO1C1 rs3794271 (HR=0.508; IC95%=0.32-0.79; p=0.002), se relacionan con una mayor supervivencia farmacológica a UTK (Tabla 2). Sin embargo, no se observó ninguna asociaron entre los polimorfismos genéticos CDKAL1 (rs6908425), FCGR2A (rs1801274), FCGR3A (rs396991), HLA-B/MICA(rs13437088), IL1B (rs1143623), IL6 (rs1800795), IL12B (rs3213094 y rs2546890), IL17RA (rs4819554), IL23R (rs11209026), PGLYR4-24 (rs2916205), TIRAP (rs8177374), TLR2 (rs4696480 y rs11938228), TLR9 (rs352139), TNF-857 (rs1799724), TNFAIP3 (rs610604), TNFRSF1B (rs1061622) y la supervivencia a las TB incluidas en este estudio Además, la media de duración de las TB fue de 24 meses (9-51.5), siendo UTK el fármaco que alcanzó mayor supervivencia (Plong rank=0.07, 36 meses vs. 24). Concretamente, los pacientes tratados con anti-TNF tienen 1.32 más riesgo de discontinuar con la terapia que los pacientes tratados con UTK (HR=1.32; IC95%=1.02-1.7; p=0.0316). La pérdida de eficacia fue el principal motivo de discontinuación (n=188; 67.14%), seguido del desarrollo de acontecimientos adversos (n=55; 19.64%). Los pacientes tratados con UTK tiene 1.9 más riesgo de interrumpir debido a la falta de eficacia (OR=1.895; IC95%=1.05-3.52; p=0.024) en comparación con los pacientes tratados con fármacos anti-TNF. CONCLUSIONES I. La media de duración de las TB incluidas en el estudio fue de 24 meses (9-51.5), siendo UTK el fármaco que alcanzó mayor supervivencia y los pacientes tratados con fármacos anti-TNF los que presentan más riesgo de discontinuar con la terapia biológica. La pérdida de eficacia fue el principal motivo de discontinuación o “switching” de las TB, seguido del desarrollo de acontecimientos adversos. II. El alelo T del polimorfismo HLA-C rs12191877 y el alelo C del polimorfismo TNF-1031 rs1799964 se asocian a una mayor supervivencia a los fármacos anti-TNF. Esto indica que las variantes de los alelos wild-type en los polimorfismos genéticos HLA-C rs12191877 (C>T) y TNF-1031 rs1799964 (T>C), pueden modificar estas proteínas, y consecuentemente disminuir la producción de citoquinas, así como la regulación de la activación de los monocitos o células T, potenciando el efecto de los fármacos anti-TNF y por consiguiente, mejorando la supervivencia farmacológica. III. Se ha observado una asociación entre la supervivencia a UTK y los polimorfismos de los genes TLR5 rs5744174-G, CD84 rs6427528-A y PDE3A rs11045392, junto con SLCO1C1 rs3794271-T. Por lo que, variaciones en los genes que codifican receptores implicados en la activación o señalización de la respuesta inmune típica de psoriasis, suponen una disminución de la cascada de citoquinas y por tanto, un refuerzo del efecto del fármaco inhibidor de IL-12/23, UTK, mejorando la supervivencia de este. IV. No se encontró ninguna asociación entre los polimorfismos genéticos CDKAL1 (rs6908425), FCGR2A (rs1801274), FCGR3A (rs396991), HLA-B/MICA(rs13437088), IL1B (rs1143623), IL6 (rs1800795), IL12B (rs3213094 y rs2546890), IL17RA (rs4819554), IL23R (rs11209026), PGLYR4-24 (rs2916205), TIRAP (rs8177374), TLR2 (rs4696480 y rs11938228), TLR9 (rs352139), TNF-857 (rs1799724), TNFAIP3 (rs610604), TNFRSF1B (rs1061622) y la supervivencia a las TB incluidas en este estudio. Conclusión general, estos resultados muestran posibles biomarcadores predictivos de supervivencia farmacológica a las distintas TB en pacientes con psoriasis moderada-grave, útiles para realizar una medicina personalizada, que permita realizar una toma de decisiones adecuada para cada paciente, ahorrando gastos sanitarios y mejorando la progresión de la enfermedad y la calidad de vida del paciente de Kaplan-Meier.