Isoenzimas Glutaminasa en la Terapia Metabólica del Cáncer

Resumen

Las glutaminasas catalizan la conversión de glutamina a glutamato y su expresión suele estar alterada en cáncer, como parte de la reprogramación del metabolismo de la glutamina. En humanos existen dos genes que codifican isoenzimas glutaminasa: GLS y GLS2. GLS se ha asociado con un papel prooncogénico, mientras que el papel de GLS2 en cáncer es más complejo, habiendo sido descrito tanto como un factor protumorigénico como supresor tumoral, dependiendo del contexto. En glioma, GLS suele estar sobreexpresada mientras que GLS2 aparece silenciada. Recientemente, se han descrito características de GLS2 que parecen ser independientes de sus funciones catalíticas. Esta Tesis Doctoral ha empleado como modelos de estudio líneas celulares de glioma humanas donde la función de GLS o GLS2 ha sido alterada genética o farmacológicamente, para analizar la relación entre las isoenzimas glutaminasa y la regulación epigenética por medio de microARNs, la regulación redox y la protección frente al estrés oxidativo, y el impacto sobre el metabolismo de la célula tumoral de GLS y de GLS2, buscando identificar actividades específicas de isoenzima. Los resultados mostraron que ambas isoenzimas alteraron la expresión de varios microARNs, así como los niveles de antioxidantes como el glutatión, modulando el daño oxidativo a componentes celulares. El estudio metabólico tras inhibir farmacológicamente GLS demostró que la función de GLS es necesaria para el mantenimiento del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA), la biosíntesis de nucleótidos, y la regulación epigenética, alterando los niveles de metilación. Por otra parte, restaurar la expresión de GLS2 disminuyó la capacidad proliferativa de las células, y a nivel de metabolismo causó un bloqueo en el ciclo TCA, disminuyó los niveles de varios nucleótidos, y aumentó los niveles de metilación. En conclusión, se demuestra la relación de las glutaminasas con múltiples procesos relevantes para la célula tumoral, encontrando funciones diferenciales de las isoenzimas.