Caracterización de las bases moleculares de la arteritis de células gigantes y otras vasculitis sistémicas mediante una aproximación genómica y transcriptómica

Resumen

Las vasculitis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias que comprometen los vasos sanguíneos, manifestándose a través de una amplia gama de síntomas y signos clínicos. En estas afecciones el sistema inmunológico ataca al tejido vascular, produciendo daño y la oclusión del mismo. La arteritis de células gigantes (GCA), en particular, se manifiesta como una vasculitis granulomatosa que afecta principalmente a las arterias de gran calibre, siendo la más común entre los individuos de más de 50 años, y presentando riesgo de complicaciones graves, como ceguera permanente o ictus. Aunque aún no se conocen completamente los mecanismos patogénicos implicados en la GCA, se ha demostrado que tanto los monocitos como las células T CD4+ representan piezas clave en el proceso inflamatorio que caracteriza a esta enfermedad. La GCA presenta una etiología compleja en la que los factores genéticos desempeñan un papel fundamental en su desarrollo. En los últimos años, se han llevado a cabo varios estudios de asociación del genoma completo (GWAS) que han arrojado luz acerca de la arquitectura genética de la GCA y otras vasculitis sistémicas. Sin embargo, la baja prevalencia de estas enfermedades en combinación con los efectos moderados de las variantes genéticas asociadas han supuesto un obstáculo para la identificación del componente genético de las vasculitis, gran parte del cual está aún por descubrir. Con el objetivo de mejorar la comprensión de las bases genéticas de las vasculitis y, específicamente, de la GCA, en esta tesis se exploró el solapamiento genético entre diferentes vasculitis sistémicas. Mediante el análisis conjunto de datos genómicos de las principales formas de vasculitis se identificaron 15 nuevos loci de susceptibilidad compartidos entre estas patologías, incluyendo un nuevo locus de riesgo para la GCA. El análisis funcional de las variantes pleiotrópicas reveló que la mayoría de ellas influyen en las vasculitis a través de la regulación de la expresión génica en células inmunológicas como monocitos y células NK, B y T CD4+. Por otra parte, recientemente, la tecnología de secuenciación del transcriptoma a nivel de célula única ha permitido una comprensión más profunda de los procesos moleculares que subyacen a las enfermedades complejas, como la GCA, y han permitido identificar subtipos celulares con un papel patogénico. En esta tesis doctoral se utilizó la tecnología de secuenciación del transcriptoma a nivel de célula única para caracterizar el perfil de expresión de las células T CD4+ en la GCA. Los resultados de este estudio revelaron una composición alterada en distintas subpoblaciones de linfocitos T CD4+ en pacientes con GCA, incluyendo una expansión de linfocitos con capacidad citotóxica que podrían estar influyendo en el proceso de inflamación y remodelación vascular que ocurre en esta vasculitis. Encontramos también una menor proporción de células T reguladoras con fenotipo efector en pacientes de GCA, las cuales, además, presentaban una menor expresión de moléculas cruciales para su función supresora. A partir de los resultados de ambos estudios llevamos a cabo un análisis de reposicionamiento de fármacos que permitió identificar medicamentos actualmente indicados para otras enfermedades que podrían ser potencialmente reutilizables para tratar las vasculitis. Los resultados incluidos en esta tesis amplían nuestra comprensión sobre la base genética y molecular de las vasculitis, en especial de la GCA, proponiendo nuevos mecanismos que pueden estar contribuyendo a la patogénesis de estas enfermedades. Estos hallazgos, además, ponen de manifiesto nuevas vías moleculares implicadas así como posibles dianas terapéuticas para establecer terapias más específicas y efectivas.