Expanding the chemical space of microbial specialized metabolites: Structure elucidation and biosynthesis of novel bioactive natural products from actinomycetes

Resumen

La incesante aparición de resistencias bacterianas a los antibióticos actuales representa una amenaza significativa para la salud, siendo de vital importancia el desarrollo de nuevos tratamientos eficaces. En este contexto, la diversidad estructural de los productos naturales y sus funciones biológicas optimizadas por la evolución, ofrecen una amplia gama de posibles fármacos con potencial antimicrobiano. Históricamente estas estructuras químicas privilegiadas han jugado un papel inestimable en el descubrimiento de fármacos. Muchos de los medicamentos más importantes, incluyendo antitumorales, inmunosupresores y, en particular, antibióticos, se descubrieron originalmente a partir de fuentes naturales. A pesar de que los metabolitos secundarios muestran una ilimitada diversidad química y biológica, solo conocemos una pequeña fracción del vasto reservorio disponible en la naturaleza, donde continuamente se siguen descubriendo nuevos compuestos. Con el propósito de expandir el espacio químico en torno a los diferentes grupos de productos naturales bioactivos, se ha llevado a cabo en la presente tesis doctoral una serie de estudios destinados al descubrimiento de nuevos metabolitos secundarios a partir de la colección de microorganismos de la Fundación MEDINA. A tal efecto, se han aplicado en estos trabajos i) técnicas cribado de alto rendimiento, ii) desreplicación química de compuestos, iii) aislamiento de productos naturales microbianos, iv) elucidación estructural mediante espectroscopia de RMN y espectrometría de masas de alta resolución (HRMS), así como v) análisis de genomas para identificar microorganismos capaces de biosintetizar nuevos compuestos con características estructurales novedosas y actividad biológica prometedora. Concretamente, esta tesis describe el descubrimiento de: i) cuatro nuevos meroterpenoides de la familia de las napiradiomicinas obtenidos a partir de una cepa de Streptomyces de origen marino, incluyendo la napiradiomicina D1, primer miembro de una nuevo subtipo estructural caracterizado por un anillo de 14 miembros que mostró actividad significativa para inhibir el crecimiento de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Mycobacterium tuberculosis y la línea celular tumoral humana HepG2; ii) tres nuevos pentapéptidos cíclicos análogos de las pentaminomicinas (familia que incluye miembros con actividad antibacteriana selectiva contra A. baumannii) aislados de un Streptomyces terrestre, dos de los cuales constituyen los primeros ejemplos reportados en la literatura de péptidos no ribosomales conteniendo un residuo de 2-piridil-alanina; y iii) dos nuevas macrolactonas glicosiladas de 52 miembros, gargantulidas B y C, con una potente acción antibacteriana frente a bacterias Gram-positivas multirresistentes (ej. MRSA) y actividad moderada contra A. baumannii, producidas por una cepa del género Amycolatopsis y cuya biosíntesis implica a un clúster de genes biosintéticos con un tamaño extraordinario de 216 kbp. Mediante la exploración de fuentes microbianas de hábitats marinos y terrestres, estos hallazgos aportan nuevos conocimientos que ayudan a expandir la diversidad química de los metabolitos secundarios de origen microbiano. Estos resultados ahondan en el vasto potencial de los productos naturales como un pilar prometedor en el desarrollo de nuevos compuestos bioactivos.