Evaluación de la capacidad de difusión tisular de diferentes antibióticos en función del grado de isquemia

Resum

EVALUACIÓN DE LA CAPACIDAD DE DIFUSIÓN TITULAR DE DIFERENTES ANTIBIÓTICOS EN FUNCIÓN DEL GRADO DE ISQUEMIA La enfermedad arterial periférica, sola o en combinación con la diabetes, es la responsable de más de la mitad de las amputaciones realizadas. Los factores que predicen la necesidad de amputación en pacientes con isquemia de miembros son la presencia de úlceras, insuficiencia renal crónica (IRC) terminal, estado funcional disminuido y diabetes. Los pacientes con diabetes tienen 10 veces más riesgo de amputación que la población general. Las úlceras en pacientes diabéticos se acompañan de isquemia (49%), de infección (58%) o ambas (31%). La osteomielitis suele ser secundaria a la extensión por contigüidad de infecciones de piel y parte blandas y acontece en el 20-60% de las ulceraciones del pie diabético, empeorando el pronóstico al aumentar el riesgo de amputación mayor. En las guías de práctica clínica, la elección del antibiótico para el tratamiento de las infecciones del pie diabético, se basa en la gravedad de la infección. Inicialmente la pauta de antibióticos que se utiliza es de amplio espectro y posteriormente, la terapia empírica inicial se modifica en función de los cultivos obtenidos. La elección del tratamiento antibiótico dirigido se realiza en función de los datos de sensibilidad in vitro y expresados en forma de concentración mínima inhibitoria (CMI). El problema fundamental radica en que la concentración que alcanzan los diferentes antibióticos en la zona de infección está relacionada con las propias características farmacocinéticas y farmacodinámicas del antibiótico, pero también con la perfusión tisular, lo cual puede producir que las concentraciones de antibiótico que se alcancen en el foco infeccioso se encuentren por debajo de la CMI del microorganismo. El objetivo principal del estudio ha sido valorar si la penetración de antibióticos se ve influenciada por la perfusión tisular disminuida en pacientes con isquemia de miembros, reduciendo la concentración alcanzada en tejidos por debajo de la CMI y secundariamente comprobar la influencia de otros factores, como la diabetes o la IRC. Se trata de un estudio prospectivo, donde se incluyeron candidatos a amputación mayor, con isquemia crítica de miembro inferior e infección, en tratamiento antibiótico. Se determinaron 3 niveles de perfusión en el miembro inferior, midiendo la presión transcutánea de oxígeno (TcPO2). Se extrajeron muestra de sangre de vía central y biopsias de piel, músculo y hueso de cada uno de los niveles de perfusión antes de realizarse la amputación del miembro. Se determinó la concentración del antibiótico mediante HPLC. Los pacientes habían recibido al menos 4 dosis del antibiótico en estudio para estar seguros de haber alcanzado el estado de equilibrio. Los antibióticos se han administrado con la siguiente dosificación, si no existía contraindicación: Vancomicina 1 g cada 12 horas, Linezolid 600 mg cada 12 horas, Clindamicina 600 mg cada 8 horas, Levofloxacino 500 mg cada 24 horas, Meropenem 1 g cada 8 horas y Ceftazidima 2 g cada 8 horas. Una hora antes de la amputación, se ha administrado una dosis del antibiótico en estudio. El punto de corte de la CMI para cada antibiótico es el establecido en EUCAST y CLSI M100-S25. El número total de casos es 61 (46 pacientes): 6 Clindamicina, 9 Vancomicina, 8 Linezolid, 18 Levofloxacino, 9 Ceftazidima y 11 Meropenem. Se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre los niveles de TcPO2 (p: 0,000), demostrando que todos los pacientes eran isquémicos. La concentración en piel de Vancomicina, Levofloxacino y Ceftazidima depende del nivel de perfusión. Vancomicina, Linezolid, Levofloxacino y Ceftazidima difunden peor en hueso que en el resto de tejidos. La concentración de Ceftazidima no supera el punto de corte de la CMI de Pseudomonas aeruginosa en tejidos isquémicos y la de Clindamicina es inferior a la CMI de Enterococcus faecalis, Clostridium difficile y algunas cepas de Bacteroides fragilis. El análisis de las variables predictoras (diabetes e IRC) en cada uno de los grupos no mostró relación con el grado de difusión tisular de ningún antibiótico. Linezolid y Meropenem difunden en todos los tejidos independientemente de la perfusión, alcanzando concentraciones superiores a la CMI de los microrganismos diana, asegurando su efectividad en tejidos isquémicos. EVALUATION OF TISSUE DIFFUSION CAPACITY OF DIFFERENT ANTIBIOTICS ACCORDING TO DEGREE OF ISCHEMIA Peripheral arterial disease, alone or combined with diabetes, is responsible of more than half of amputations performed. Predictors of amputation in patients with lower limb ischemia are the presence of ulcers, terminal chronic renal insufficiency, decrease functional status and diabetes. Patients with diabetes has ten times more risk of amputation than the general. Ulcers in diabetic patients are in combination with ischemia (49%), infection (58%) or both (31%). Osteomyelitis is usually secondary to the contiguous spread of skin and soft tissues infections and occurs in 20-60% of diabetic foot ulcers, worsening the prognosis by increasing the risk of amputation. In clinical practice guideline, antibiotic choice is based in the severity of the infection. Initially, broad-spectrum antibiotics are used at first, and then the first empiric therapy is modified in function of the cultures obtained. Directed antibiotic treatment choice is carried out with in vitro sensibility data that is shown as minimum inhibitory concentration (MIC). The main problem is that antibiotic concentration in the infection area is related with the pharmacokinetics and pharmacodynamics properties of the antibiotic, but also with tissue perfusion, which can produce that antibiotic concentration in the infectious site are under the MIC of the microorganism. The aim of the study has been to evaluate if penetration of antibiotics is affected by decreased tissue perfusion in patients with limb ischemia, reducing its concentration in tissues below the MIC and test the influence of others factors, like diabetes and chronic renal insufficiency. It is a prospective study, in which candidates for major amputation with critical limb ischemia and infection on antibiotic treatment, were included. Three levels of perfusion in the lower limb were determined by measuring the transcutaneous oxygen pressure (TcPO2). Blood simple of central line and biopsy of skin, muscle and bone was extracted in each perfusion level before amputation surgery. The antibiotic concentration is determined by high-performance liquid chromatography (HPLC). Patients have received as least four doses of the tested antibiotic to be sure of been in steady state. If there is not contraindication, antibiotic dosage has been: Vancomycin 1g every 12 hours (dosage by plasmatic levels was not done), Linezolid 600 mg every 12 hours, Clindamycin 600 mg every 8 hours, Levofloxacin 500 mg every 24 hours, Meropenem 1 g every 8 hours, and Ceftazidime 2 g every 8 hours. One hour before amputation, tested antibiotic has been administered. The MIC cutoff for each antibiotic is the established in EUCAST and CLSI M100-S25. The total number of cases is 61 (46 patients): 6 Clindamycin, 9 Vancomycin, 8 Linezolid, 18 Levofloxacin, 9 Ceftazidime and 11 Meropenem. Statistically significant differences were found in all levels of TcPO2 (ANOVA p: 0.000), proving that all the patients were ischemic. The Vancomycin, Levofloxacin and Ceftazidime skin concentration depends on perfusion. Vancomycin, Linezolid, Levofloxacin and Ceftazidime diffusion in bone is worse than other tissues. Ceftazidime concentration does not exceed the MIC breakpoint of P. aeruginosa in ischemic tissues and the Clindamycin one is lower than the MIC breakpoint of E. faecalis, C.difficile and some strains of B.fragilis. Analysis of predictor (diabetes and chronic renal insufficiency) in each group did not show any relation with the tissue diffusion of the antibiotics. Meropenem and Linezolid diffuse in all tissues regardless of perfusion, reaching concentrations above the MIC of the target microorganisms, ensuring its effectiveness in ischemic tissues.