Deciphering the molecular descriptors that modulate the therapeutic applications of bisphosphonates as pathological deposition inhibitors and antiresorptive bone drugs for a further rational design of new drugs based on crystal growth inhibitors

Resumen

Introducción Los bifosfonatos, BPs, son una familia de fármacos que se utilizan como primera opción en el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con la resorción ósea (osteoporosis, enfermedad de Paget, etc.) y han sido propuestos para el tratamiento de ciertas calcificaciones patológicas. Sus aplicaciones terapéuticas se basan, por un lado, en la alta afinidad de estos fármacos por la hidroxiapatita y en su capacidad de inhibir el crecimiento del cristal. Estos fármacos son adsorbidos principalmente en los huesos, actuando específicamente en los osteoclastos, provocando la apoptosis de dichas células. La apoptosis selectiva de los osteoclastos permite reajustar el desequilibrio entre los procesos de formación y resorción ósea. Los nitrógeno-bifosfonatos, NBPs, son los BPs que han mostrado un mayor poder antiresorptivo. Su mayor acción terapéutica se debe a su capacidad de inhibir la enzima Farnesil Pirofosfato Sintasa (hFPPS), una enzima que se localiza en la ruta metabólica del mevalonato y que es responsable de la producción de metabolitos vitales para la supervivencia celular. Contenidos de la Investigación En esta tesis se ha realizado un estudio con diversas técnicas computacionales (3D-QSAR, molecular modelling y simulaciones de dinámica molecular) para determinar los descriptores moleculares que modulan las aplicaciones terapéuticas de los bifosfonatos con el fin de diseñar nuevos BPs y de extrapolar esta información para obtener nuevas familias de fármacos. Por un lado, se ha estudiado la adsorción de los BPs, y otras sales cálcicas, sobre un modelo de la superficie (001) de la hidroxiapatita (HAP). Por otra parte, se ha realizado el estudio del binding de un conjunto de NBPs, así como del sustrato natural, al sitio activo de la enzima hFPPS. Conclusiones Los descriptores moleculares deben proporcionar una elevada afinidad del compuesto por la superficie de la HAP y también unos buenos valores de inhibición de la hFPPS. Estos requerimientos son la presencia de un grupo hidroxilo en la cadena lateral R1 de los bifosfonatos, la hidrofobicidad de la cadena lateral en R2 y la carga de la cadena en R2, la cual presenta efectos contrarios en la adsorción sobre la HAP y en la inhibición de la hFPPS. Un mayor número de grupos funcionales cargados negativamente en la cadena lateral R2 aumenta la afinidad por la superficie de la hidroxiapatita. En cambio, la presencia de grupos cargados positivamente en R2 permiten mantener el fármaco en el interior del sitio activo de la enzima hFPPS. Por tanto, para una acción completa se requieren compuestos con grupos con facilidad para ser protonados y desprotonados. A partir de los descriptores moleculares obtenidos se han propuesto nuevos compuestos orientados a inhibir el crecimiento cristalino mediante la introducción de grupos cargados negativamente en R2, y/o fármacos orientados a inhibir la acción de la enzima hFPPS con la introducción de grupos R2 cargados positivamente. Tres candidatos han sido propuestos que cumplen con los requisititos anteriormente descritos: el RA-1, fármaco utilizado en la enfermedad de Chagas, presenta valores de inhibición de la hFPPS similares a los NBPs más potentes; y dos derivados del citrato, el PHCA, que muestra valores de adsorción sobre la hidroxiapatita mejores que los BPs utilizados clínicamente, y el CIT-A, capaz de unirse al sitio activo y estabilizar la conformación inhibida de la enzima hFPPS.