Sensibilidad a la sal en el hipertiroidismo experimental y función y expresión de los transportadores de sodio en ratas con disfunción tiroidea
- Pérez Abúd, Gloria Rocío del Pilar
- Antonio Osuna Ortega Director
- Juan Manuel Moreno Ayuso Director
- José Félix Vargas Palomares Director
Defence university: Universidad de Granada
Fecha de defensa: 30 March 2012
- Joaquín María García-Estañ López Chair
- Juan Manuel Duarte Pérez Secretary
- Rafael Giménez Martínez Committee member
- Rosemary Wangensteen Fuentes Committee member
- Eugenio Jiménez Gutiérrez Committee member
Type: Thesis
Abstract
La disfunción tiroidea tiene efectos importantes sobre la función renal y el metabolismo del agua y la sal (Bradley y cols., 1974; Vargas y cols., 2006). Estudios previos han demostrado que las ratas hipotiroideas tienen dificultad para concentrar la orina y aumento de la natriuresis cuando hay sobrecarga de sal o agua (Holmes y DiScala, 1970, Taylor y Fregly, 1964; Emmanuel y cols., 1974; Michael y cols., 1972), junto con imposibilidad de retener el sodio; provocando todo esto un balance negativo de sodio y muerte cuando se restringe la ingesta de sodio (Fregly y cols., 1962). Sin embargo, nuestro grupo no observó un aumento en la excreción de sodio en las ratas hipotiroideas tratadas con metimazol en las condiciones mencionadas anteriormente (Vargas y cols., 1991) o en respuesta de presión diuresis- natriuresis (Vargas y cols., 1994). Por otra parte, en las ratas tratadas con tiroxina se observaron cambios en la hemodinámica renal y en la reabsorción de sodio (Vargas y cols, 2006), volumen sanguíneo aumentado (Rodríguez-Gómez y cols., 2003), polidipsia y poliuria (García del Río y cols., 1997) y una capacidad reducida para excretar sodio después de una sobrecarga salina hipertónica (Vargas y cols., 1991) y también se observó un bloqueo en la respuesta de diuresis-natriuresis de presión (Vargas y cols., 1994) en las ratas hipotiroideas. Todos estos datos indican que la disfunción tiroidea se acompaña de cambios importantes en el manejo renal de sodio. El hipotiroidismo reduce la presión sanguínea y previene el desarrollo de la hipertensión experimental (Vargas y cols., 2006), mientras que la administración de T4 incrementa la PS (Rodríguez-Gómez y cols., 2003) y acelera el curso de la hipertensión (Vargas y cols., 2006). A pesar de que muchos mecanismos pueden influir la presión sanguínea a corto plazo, la regulación de la presión sanguínea a largo plazo depende de la excreción renal de sodio (Cowley, 1992). La PS aumentada en respuesta al sodio de la dieta (sensibilidad a la sal) ha sido descripta en humanos y en animales y se propone como un factor importante en la patogénesis de la hipertensión (Campese, 1994). Los transportadores tubulares de sodio son responsables de la reabsorción de sodio y del balance de líquidos y por lo tanto, estos transportadores son claves para los cambios observados en la presión sanguínea en la disfunción tiroidea. La regulación del balance de sodio ocurre mayormente a través del control de la reabsorción de sodio tubular renal. A pesar que la ATPasa Na-K mantiene activamente los gradientes iónicos, los ajustes en la excreción de sodio ocurren en parte a través de cambios adaptativos en los transportadores de sodio expresados en los diferentes segmentos de los túbulos renales, que normalmente representan la tasa limitante en la reabsorción tubular de sodio (Kim y cols., 1998, Masilamani y cols., 1999, Masilamani y cols., 2002). Los transportadores de sodio más importantes que contribuyen significativamente a esta regulación son: el intercambiador tipo 3 Na/H o NHE3 en el túbulo proximal, el co-transportador tipo 2 bumetanide-sensible Na+K+2Cl o NKCC2 en el asa ascendente de Henle (TAL), el co-transportador tiazida sensible NaCl o TSC en el túbulo contorneado distal y el canal de sodio epitelial amiloride sensible o ENaC en los túbulos colectores (Reeves y Andreoli, 2001). De esta manera existe un mecanismo responsable de la reabsorción de sodio renal anormal en la disfunción tiroidea, probablemente secundario a cambios en la presencia o actividad de los transportadores de sodio. Así, se estudió la expresión de los transportadores de sodio en el estado hipotiroideo, encontrándose resultados contradictorios (Cadnapaphornchai y cols., 2003; Schmitt y cols., 2003), existiendo poca información con respecto al estado hipertiroideo sobre la expresión de estas proteínas (Cano y cols., 1999; Wang y cols., 2007). Sin embargo, no se ha llevado a cabo ningún análisis completo e integral que incluya una evaluación funcional y molecular de estos transportadores. Con estos antecedentes los objetivos del presente trabajo son: ¿ Examinar el posible papel modulador de las hormonas tiroideas sobre la sensibilidad a la sal en ratas, analizando la respuesta de la PS, variables morfológicas, función renal y estrés oxidativo en ratas hiper e hipotiroideas con ingesta de sal aumentada. ¿ Determinar los efectos del hiper- e hipotiroidismo sobre la función de los transportadores renales de sodio más importantes (NHE3, NKCC2, NCC y ENaC) y su correlación con la expresión y la cantidad de estas proteínas. Con el presente estudio podemos concluir que: 1) El estado hipertiroideo se asocia con un aumento de la sensibilidad a la sal, que se manifiesta por una presión sanguínea elevada, aumento de la hipertrofia cardíaca y renal, estrés oxidativo, y signos de lesión renal en respuesta a la ingesta de sal elevada. Por el contrario, la ingesta de sal no produjo ningún aumento de la presión sanguínea, hipertrofia renal o signos de daño renal en ratas hipotiroideas. También se puede concluir que los niveles urinarios de AP son un marcador biológico adecuado de lesión renal. 2) Este estudio proporciona evidencias funcionales y bioquímicas que las hormonas tiroideas modulan positivamente la expresión y actividad del NHE3 en el túbulo proximal, fenómeno que podría participar en el aumento y disminución de la presión sanguínea en las ratas hiper e hipotiroideas, respectivamente. Estas alteraciones están contrarrestadas por la regulación al alza del NKCC2 y del ¿ENaC en diferentes segmentos de la nefrona en ratas hipotiroideas y por una regulación a la baja del ¿ENaC en ratas hipertiroideas, probablemente con el objeto de mantener el balance de sodio. Además, las ratas hipertiroideas también mostraron una mayor presencia de proteínas y expresión del NKCC2 y del TSC, la cual no se correlacionó con una respuesta funcional.