Marcadores farmacogenéticos en la respuesta a la anticoagulación oral

Resumen

Los antagonistas de la vitamina K, warfarina (USA y parte de Europa) y acenocumarol (España y algunos países de Europa), son los anticoagulantes orales más prescritos en la prevención y tratamiento de eventos tromboembólicos en pacientes diagnosticados de fibrilación auricular, enfermedad tromboembólica venosa y en pacientes portadores de prótesis valvulares cardíacas. El manejo del tratamiento de anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K es complicado debido a que las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas conducen a una respuesta variable e impredecible en cada paciente. Por ello, la actividad anticoagulante se monitoriza periódicamente mediante la prueba de laboratorio INR (International Normalized Ratio), con el objetivo de mantener el INR dentro de rango terapéutico correspondiente a cada indicación. El comienzo del tratamiento de anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K es el periodo más problemático, ya que el riesgo de eventos tromboembólicos (asociado a INR<2) y hemorrágicos (asociado a INR>4) es mayor en los primeros meses de tratamiento, debido a que cada paciente requiere una dosis individualizada para alcanzar la estabilidad anticoagulante que es desconocida al comienzo del tratamiento de anticoagulación oral y que debe ser ajustada empíricamente en base a los parámetros clínicos y en función del valor de INR obtenido, hasta el alcance de la dosis estable. La variabilidad interindividual al tratamiento de anticoagulación oral con acenocumarol depende de varios factores, como son edad, sexo, peso, índice de masa corporal (IMC), medicación concomitante (inductores o inhibidores de CYP-450), otras enfermedades asociadas, alcohol, tabaquismo e ingesta de vitamina K. Además de los factores sociodemográficos y clínicos, los factores genéticos juegan un papel importante en la variabilidad interindividual de la dosis de acenocumarol. Las variantes alélicas más estudiadas se encuentran en los genes que codifican la principal isoenzima de metabolización (CYP2C9) y la vitamina K epóxido reductasa complejo 1 (VKORC1), diana terapéutica de los antagonistas de la vitamina K. Al menos el 50% de la variabilidad en la dosis necesaria de estos viene determinada por estos factores. Por otro lado, variantes alélicas en otros genes, tales como CYP4F2, ABCB1, APOE, CYP2C19 y GGCX, pueden mostrar influencia en la seguridad y eficacia del tratamiento de anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K. La eficacia y la seguridad del tratamiento de anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K se han asociado al tiempo que permanecen los pacientes dentro del rango terapéutico. Por lo tanto, manteniendo al paciente dentro del rango terapéutico de INR se puede disminuir el riesgo de reacciones adversas. En este sentido, la determinación de polimorfismos genéticos que se encuentren asociados a estos parámetros puede ser de utilidad en la mejora del manejo del tratamiento de anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K. El objetivo de la presente Tesis Doctoral ha sido mejorar la farmacoterapia (seguridad y eficacia) del inicio del tratamiento con anticoagulantes, mediante la determinación de polimorfismos genéticos más relevantes (CYP2C9 y VKORC1) y aquellos genes que se han estudiado en menor medida. Para alcanzar el objetivo de mejorar la seguridad, se evaluó la asociación entre los polimorfismos genéticos CYP2C9 (rs1799853 y rs1057910), VKORC1 (rs9923231), CYP4F2 (rs2108622), ABCB1 (rs1045642), APOE (rs429358 y rs7412), CYP2C19 (rs4244285 y rs12248560) con la seguridad del tratamiento de anticoagulación oral con acenocumarol en 128 pacientes diagnosticados de fibrilación auricular y enfermedad tromboembólica venosa. El parámetro seguridad fue medido como el tiempo dentro/fuera de rango de INR terapéutico, alcance de la estabilidad anticoagulante, tiempo necesario hasta alcanzar la estabilidad, sobreanticoagulación (INR>4) y eventos hemorrágicos producidos durante los primeros 7 meses de tratamiento. Después del primer mes de tratamiento, el alelo T para el gen VKORC1 y el genotipo APOE-E3/E3 se asociaron de forma independiente a un mayor tiempo por encima del rango terapéutico y menor tiempo por debajo del rango terapéutico (R2:0.370 y R2:0.239, respectivamente). Después de siete meses, el alelo T para VKORC1 predijo mayor tiempo por encima del rango terapéutico, y también se asoció a un aumento de INR>4, particularmente el genotipo TT (OR: 32; IC95%: 6-175, p=8¿10-5). El alelo C de CYP2C9*3 (OR: 5,5; IC95%:1.8-17, p=0.003) y el alelo C para ABCB1 C3435T (OR: 8.9; IC95% :1.1-70, p = 0.039) influyeron de forma independiente en una mayor incidencia de INR>6. Los pacientes VKORC1-TT/ABCB1-C permanecieron 26,8% del tiempo por encima del rango terapéutico, con un riesgo relativo (RR) asociado para INR>4 de 1.8 (IC95%:1.2-2, 0.5, p=0.015). Además, los pacientes con el genotipo TT para VKORC1 presentaron mayor riesgo de eventos hemorrágicos (RR: 3.5; IC95%:1.4-8 0.4, p=0.010). Una vez analizada la influencia de los polimorfismos genéticos con la seguridad al tratamiento de anticoagulación oral con acenocumarol en los primeros 7 meses de tratamiento, el siguiente objetivo de esta Tesis Doctoral se centró en la mejora de la eficacia mediante la elaboración de un algoritmo farmacogenético que incluyese parámetros sociodemográficos, clínicos y farmacogenéticos (CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, ABCB1, APOE, CYP2C19 y GGCX). Se realizó un estudio observacional retrospectivo en una cohorte de 164 pacientes diagnosticados de FA/ETEV tratados con dosis estables de acenocumarol. La cohorte total de pacientes se distribuyó aleatoriamente en dos grupos; cohorte de derivación (n=134 pacientes) y cohorte de validación (30 pacientes). El algoritmo farmacogenético se obtuvo mediante regresión lineal múltiple procedente de la cohorte derivación y fue validado internamente en la cohorte de validación. Este modelo incluyó las siguientes variables: edad, IMC, amiodarona concomitante y CYP2C9, VKORC1 y APOE. Fue capaz de explicar hasta un 56.6% del total de la variabilidad en la dosis estable acenocumarol. Además, clasificó correctamente al 67% de los pacientes con una desviación en la predicción de la dosis real ¿20%. En conclusión, los genotipos de VKORC1 (alelo T), CYP2C9*3 (alelo C), APOE (E3/E3) y ABCB1 (alelo C) deberían ser considerados para la prevención de reacciones adversas, especialmente en el inicio del tratamiento con acenocumarol. Por otro lado, el modelo farmacogenético desarrollado en esta Tesis mejora en un 42.6% al modelo clínico y presenta una precisión 1.5 veces mayor en la predicción de la dosis de acenocumarol, siendo capaz de clasificar correctamente hasta el doble de pacientes que el algoritmo clínico.