Safe and effective use of medicines in paediatric intensive care

Resumen

SUMMARY IN ENGLISH A Paediatric Intensive Care Unit (PICU) is a medicines “high-risk area”. Medicines use in these units is determined by the patients’ conditions’ complexity, together with the inherent risks of childhood due to the heterogeneity of the paediatric population. Medication therapy, in particular in critically ill children, is affected by a shortage of age appropriate licensed formulations, forcing the clinical teams to use unlicensed or off label drugs with the potential for adverse reactions, lack of desired therapeutic effect or medication errors. Safe and effective paediatric medication therapy requires an understanding of the wide variability and constant changes in pharmacokinetic (PK) handling and pharmacodynamic (PD) response to drugs that occur during the time from birth to adulthood as well as challenges of drug prescribing and administration during childhood. In the paediatric and neonatal intensive care units, the age range is from 24-week gestation to 18 years old. Most of the critically ill children admitted to PICU will require potent analgesic and sedative drugs usually given during the acute phase of the illness by intravenous infusions on a standardised dose per bodyweight basis, which are then adjusted according to observation of physiological and behavioural criteria. Inadequate sedation has been correlated with adverse short term and longer term outcomes. Morphine and clonidine are often used in sedation and analgesia regimens although they are unlicensed and this has been reflected in the European Medicines Agency Inventory of Paediatric Needs. The traditional practice of prescribing and administering medicines as continuous IV infusions, as in the case of morphine, could lead to inaccurate drug delivery to children therefore unpredictable response, especially when manipulations of small volumes are required to make the infusions. Furthermore, on other occasions when the enteral route is established, liquid medicines require an enteral administration device and the accuracy of these devices has not been properly identified. OBJECTIVES To identify a safer and more effective use of sedatives and analgesics in Paediatric Critical Care Areas, specifically focusing on oral clonidine and IV morphine METHODS This Thesis encompasses six studies with diverse methodology to address these objectives. First of all, in order to determine clinical safety and efficacy an observational study and a population pharmacokinetic study were conducted with oral clonidine as it is an unlicensed medicine for the condition of sedation in paediatric critical care. The observational study looked at the physiological and behavioural response of children intubated following administration of the routine sedation protocol regarding sedation response (using the COMFORT score) and haemodynamic response. The population pharmacokinetic model was designed primarily to determine the enteral absorption of clonidine in post cardiac surgery children. The model was developed using the mixed effects non-linear regression modelling programme, NONMEM. Secondly, in order to answer objectives 2 and 3 of the Thesis the focus was to ensure accurate administration of the sedation and analgesia. For this purpose three studies of Service Development for quality improvement were designed in order to determine accuracy of current practice by nursing and pharmacy staff and safety of implementation of a change in administration practice. The first study of this section looked at accuracy of IV morphine infusions made at ward level and in pharmacy. The concentration of morphine in the syringes was determined by high-performance liquid chromatography (HPLC). The second study focused on the impact of the implementation of a new framework for IV infusions administration and its 8 year safety and finally these data obtained from morphine was used to extrapolate a change in practice for the rest of the medication infusions in the unit. The concentrations were tested in extreme clinical scenarios for suitability in relations to fluid allowance of children. Finally, the Thesis looked into the practice of enteral administration of drugs in the unit and the accuracy of two commonly found devices in hospital settings for 11 oral liquids with different physico-chemical characteristics. RESULTS The value of clonidine and other α-2 agonists as sedatives in the intensive care unit are increasingly recognized. Our sedation regime produced acceptable sedation in 82% of the study hours. Children in the study had a consistent and adequate level of sedation in the majority of cases at clonidine plasma concentrations of 0.9–2.5 ng/ml. The data also suggest a benzodiazepine and morphine sparing effect when the plasma clonidine concentration approaches this range, although this cannot be proven without a randomised controlled study. An acceptable side-effect profile was found using oral clonidine at doses of up to 5 microgram/kg every 8-h. The safe upper limit in children remains unknown, although doses higher than this have been tolerated when used intravenously. However, high-dose clonidine can cause hypertension secondary to agonistic effects on alpha-1 receptors. This has been reported in adults achieving plasma concentrations of 3–4 ng/ml, typically receiving doses greater than 10 microgram/kg. Enteral absorption showed considerable inter-individual variability, with clonidine Cmax ranging from 0.15 to 1.55 ng ml-1 (median 0.73), and Tmax from 12 to 478 min (median 190). Although therapeutic sedative plasma concentrations were achieved in 94% of patients, only half had attained this by 70 min post-dose. Patients who did not receive inotropes exhibited a positive association between cumulative morphine dose and Tmax (interaction effect P=0.03); this was not seen among those receiving inotropes. The haemodynamic profile was favourable; few patients required fluid boluses, and this bore no relationship to plasma clonidine concentration When focusing on the parenteral infusions administration accuracy, a total of 19.2% of infusions prepared by nurses in the ward and 7.8% prepared in the pharmacy were outside the limit required by the British Pharmacopoeia (±7.5%). Moreover, a deviation in concentration of more than 20% was found in ward prepared infusions, although this was caused by volume discrepancies of less than 0.2 mL. The frequency and magnitude of deviations found in infusions prepared in pharmacy was lower than in those prepared by NICU. The latter showed significantly higher number of out-of- specification samples (p=0.015); however, deviations from intended concentration occurred in both settings. In order to prevent these standard concentrations of IV morphine infusions were designed and implemented for different weight bands and a long term safety surveillance conducted. Over an 8 year period, 126 morphine-related incidents occurred (two-thirds in the 3-years around introduction). Of note, 67% (85/126) resulted in no patient harm; the remainder 33% resulted in low harm. Analysis of administration errors revealed that up to 70% could be eliminated by refining technology to include bar-coding. These included the following: wrong syringe selection (24%), wrong pump mode (28%), and wrong patient weight inputted (18%). The results of this study were applied to the rest of the medication infusions used in the unit. Finally, the study of enteral drug administration showed that, as expected, the dead space differed between brands. Medicina (wider tip) showed approximately double the dead space volume than Baxa (narrower tip) across each syringe size: 1mL (0.11 + 0.01 versus 0.06 + 0.003, p<0.001), 2.5/3mL (0.13 + 0.01 versus 0.06 + 0.01, p<0.001), and 5mL (0.15 + 0.02 versus 0.09 + 0.02, p<0.001). Volumes below or equal to 0.5ml displayed larger variability, with some volumes outside a 90-110% of the intended range. Baxa delivered a higher dose than Medicina and than the intended volume (p<0.0001). Comparison of accuracy of same volumes measured in different syringe sizes per brand was made. The pharmaceutical characteristics did not influenced significantly the accuracy of volume measurement in the smallest syringe (1ml). CONCLUSIONS Clonidine is a safe sedative agent. However, enteral administration between 2 and 6-h after in the postoperative cardiac surgery period in haemodynamically stable patients may be associated with a delayed absorption profile, with the majority of patients eventually achieving therapeutic plasma concentrations. Thus, we would recommend early enteral administration, or, if rapid analgosedative effects are needed, parenteral administration may be preferable Current practice of preparation of infusions from strengths intended for older children and adults involves dilution of small volumes in a syringe and leads to inaccuracy in the final concentration of infusions for neonatal use. We propose the implementation of standard concentrations for this patient group to effectively eliminate these errors as a safer option. Dosing accuracy with common enteral syringes was heterogenous for small volumes (<0.5ml) which are not unusual. To improve safe medication practice, carers should choose the right size syringe for the dose and keep to the same brand as syringes are not interchangeable. Preferably the recommendations would be to use the syringe properly tested for the licensing procedures. In order to plan and conduct pharmacology studies and to administer drugs to children in an effective manner it is paramount to know exactly the exact dose that the patient receives. At present this is subject to many variables in clinical practice. This Thesis addressed, partially, this problem for two drugs, clonidine and morphine, proposing measures to improve the situation in clinical practice. However, this is a “drop in the ocean” since the extent of the problem requires being addressed by the international community in a collaborative manner. RESUMEN EN ESPAÑOL Una Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP), se considera un área de alto riesgo en uso de medicamentos. La farmacoterapia en estas unidades está directamente asociada a la complejidad de las condiciones clínicas de los pacientes además de los riesgos inherentes a la infancia y a la naturaleza heterogénea de este grupo poblacional. La farmacoterapia, especialmente en niños de cuidados intensivos, se ve afectada por una escasez de formulaciones diseñadas para la edad del paciente disponible en el mercado forzando a los equipos clínicos a usar medicamentos no autorizados o fuera de indicación con el riesgo de desarrollar reacciones adversas al medicamento, de no conseguir el efecto deseado o inducir a errores de medicación. Una farmacoterapia segura y eficaz requiere un conocimiento de la variabilidad y cambios constantes en la farmacocinética y respuesta farmacodinámica a los medicamentos que ocurre desde el nacimiento a la edad adulta además de retos en prescripción y administración de medicamentos durante la infancia. En las unidades de cuidados intensivos neonatales y pediátricos el rango de edad de los pacientes varía entre 24 semanas de gestación y los 18 años. La mayoría de los niños ingresados en la UCIP requieren analgésicos y sedantes durante la fase aguda de la enfermedad que son administrados como perfusión continua con una dosis calculada por peso del paciente. La dosis se ajusta acorde a las observaciones fisiológicas y criterios de comportamiento. Una sedación inadecuada se ha correlacionado con resultados adversos a corto y largo plazo. La morfina y la clonidina son dos agentes de uso común en los protocolos de sedación y analgesia en estas unidades. Sin embargo, hay una gran viariabilidad en los tratamientos de sedación entre unidades y a la hora de proponer esta investigación había poca evidencia sobre la eficacia y la seguridad de la clonidina en sedación infantil. Su uso esta fuera de indicación y ello se refleja en el documento de la Agencia Europea del Medicamento "Inventory of paediatric needs" La práctica tradicional de prescripción y administración de medicamentos como perfusiones endovenosas continuas, como es el caso de la morfina, puede ser poco precisa generando una respuesta clínica impredecible. Ésto puede ocurrir especialmente cuando hay una manipulación de volúmenes pequeños para preparar las bombas de infusión. En otras ocasiones cuando la ruta enteral está establecida, los medicamentos orales líquidos requieren el uso de una jeringa enteral y la precisión de éstas no está estudiada en volúmenes pequeños. OBJETIVOS Identificación de un uso seguro y eficaz de sedantes y analgésicos en las áreas de Cuidados Intensivos Pediátricos, especialmente la clonidina enteral y la morfina endovenosa. MÉTODOS Esta Tesis comprende cinco estudios en tres secciones o temas para responder a estos objetivos. Primeramente, se realizaron dos estudios para determinar la seguridad y eficacia de la clonidina. Un primer estudio observacional seguido de un estudio de farmacocinética ya que este medicamento es de uso no autorizado en cuidados intensivos pediátricos. Se estudió la respuesta fisiológica y de comportamiento en niños intubados con ventilación asistida después de la administración del protocolo de sedación de la UCIP mediante la escala COMFORT y también se miró la respuesta hemodinámica. El modelo de farmacocinética poblacional se diseñó primeramente para determinar la absorción enteral de la clonidina en niños postquirúrgicos cardíacos por medio del programa NONMEN de regresión no linear de efectos mixtos. Seguidamente para responder a los objetivos 2 y 3 de la Tesis. Se diseñaron tres estudios: Un estudio in vitro para establecer la precisión de la preparación de morfina en perfusion continua por parte de enfermería y farmacia en la práctica actual. La concentración de la morfina en las jeringas fue determinada por cromatografía liquida de alta resolución (HPLC). El segundo estudio fue un estudio de seguridad y mejora de calidad con la implementación de un cambio en practica clínica mediante el uso de concentraciones estándar. Este estudio se focalizó en el impacto de la implementación de un sistema nuevo para la administración de perfusiones endovenosas y la evaluación de seguridad en un periodo de 8 años. Los datos obtenidos para la morfina se extrapolaron al resto de los medicamentos administrados como perfusiones en la unidad y luego se evaluó el impacto de estas soluciones en la fluidoterapia permitida para casos clínicos extremos. También se aplicó una matriz de riesgos- NPSA Alert 20-risk score para evaluar el riesgo que supone la preparación de la infusion en farmacia respecto a la planta. Finalmente, la Tesis estudió la administración de medicamentos enterales y la precisión de dos marcas de jeringas enterales comúnmente usadas en los hospitales con 11 jarabes de características fisicoquímicas diferentes. RESULTADOS El papel de la clonidina y otros agonistas α-2 como sedantes en la UCIP cada vez está más reconocido. Nuestro régimen de sedación produjo una sedación aceptable en un 82% de las horas del estudio. Los niños admitidos en el estudio tuvieron un nivel adecuado y consistente de sedación en la mayoría de los casos con unas concentraciones plasmáticas de clonidina entre 0.9–2.5 ng/ml. Los datos sugieren un efecto sinergístico con el lorazepam y la morfina cuando las concentraciones plasmáticas de clonidina estaban en este rango aunque no se puede probar sin un ensayo aleatorio controlado. El perfil de efectos secundarios de la clonidina era aceptable a dosis hasta los 5 microgram/kg cada 8-h. El límite de seguridad en niños se desconoce aunque dosis más altas que éstas se toleran cuando se administran de forma endovenosa. Sin embargo, dosis altas de clonidina pueden causar hipertensión secundaria a efectos agonistas de los receptores α-1. Ésto está documentado en adultos cuando alcanzan concentraciones plasmáticas de 3–4 ng/ml, generalmente al recibir dosis mayores de los 10 microgram/kg. La absorción enteral de clonidina mostró una variabilidad interindividual considerable con una Cmax entre 0.15 to 1.55 ng ml-1 (mediana 0.73) y Tmax from 12 to 478 min (mediana 190). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas que produjeron sedación se consiguieron en un 94% de pacientes, sólamente la mitad lo consiguieron 70 min después de la dosificación. Los pacientes que no recibieron medicación vasoactiva mostraron una asociación positiva entre la dosis cumulativa de morfina y la Tmax (interaction effect P=0.03); ésto no se observó en pacientes que recibieron inotrópicos. El perfil hemodinámico fue favorable; pocos pacientes requirieron bolos de suero y ésto no tenía relación con la concentración plasmática de la clonidina. Al estudiar la precisión de la administración de perfusiones parenterales un total de 19.2% de perfusiones preparadas por enfermería en la planta y un 7.8% preparadas en farmacia estaban fuera de los límites especificados por la Farmacopea Británica (±7.5%). Una desviación en la concentración de más de un 20% se encontró en las perfusiones preparadas en planta, aunque causadas por discrepancias de volúmenes de menos de 0.2 mL. La frecuencia y la magnitud de las desviaciones que se observaron en las perfusiones preparadas en farmacia era inferior a las preparadas en la UCIN. La última mostró un número significantemente mayor de muestras fuera de la especificación (p=0.015); sin embargo, desviaciones de las concentraciones intencionadas ocurrieron en las dos áreas. Concentraciones estándar de perfusiones endovenosas de morfina se diseñaron para prevenir las desviaciones, se implementaron para diferentes bandas de peso y se hizo un seguimiento en los aspectos de seguridad durante 8 años. Durante este período se registraron 126 incidentes relacionados con la morfina (dos tercios en los 3 años seguidos a la implementación). Es de destacar que un 67% (85/126) resultó en ningún daño al paciente; y el resto, un 33% resultó en daño pequeño. El análisis de errores de administración reveló que hasta un 70% podría ser eliminado refinando la tecnología con la inclusión de códigos de barras. Éstos incluyen: selección de la jeringa errónea (24%), selección de programación de la bomba erróneo (28%), y el peso del paciente programado en bomba erróneo (18%). Los resultados de este estudio se han extrapolado para el resto de medicamentos que se administran por bomba de infusión en la unidad. Finalmente, el estudio de la administración de medicamentos enterales demostró, como se esperaba, que el espacio muerto en las jeringas enterales difería entre marcas comerciales: Medicina (ancha) tenía un volumen de espacio muerto aproximadamente doble a las jeringas de la marca comercial Baxa (punta estrecha) para los diferentes tamaños: 1mL (0.11 + 0.01 versus 0.06 + 0.003, p<0.001), 2.5/3mL (0.13 + 0.01 versus 0.06 + 0.01, p<0.001), y 5mL (0.15 + 0.02 versus 0.09 + 0.02, p<0.001). Volúmenes inferiores o iguales a 0.5ml presentaron una variabilidad mayor con algunos volúmenes fuera de un 90-110% del rango intencionado. Baxa descargaba una dosis mayor que Medicina y que el volumen intencionado (p<0.0001). Se hizo una comparación de la precisión de los mismos volúmenes medidos en diferentes tamaños de jeringas por cada marca comercial. Las características fisicoquímicas no influenciaron de forma significante la precisión de la medición del volúmen en la jeringa más pequeña (1ml). CONCLUSIONES La clonidina es una agente sedante seguro aunque la administración enteral en un paciente hemodinámicamente estable entre 2h y 6 h después de una intervención quirúrgica cardíaca puede ir asociado a un perfil de absorción lento. La mayoría de los pacientes consiguen eventualmente concentraciones plasmáticas terapéuticas. Por tanto, se recomienda la administración enteral aunque si se necesita un efecto analgo-sedante rápido la administración parenteral es preferible. La práctica actual de preparación de perfusiones endovenosas utilizando concentraciones que se han diseñado para adolescentes o adultos involucra la dilución de volúmenes pequeños en una jeringa y lleva a imprecisiones en la concentración final de la perfusión para la administración a neonatos. Se propone la implementación de las concentraciones estándar en este grupo de pacientes para eliminar estos errores como una opción más segura. La precisión en la dosificación con las jeringas enterales comúnmente utilizadas en los sistemas sanitarios es heterogénea para volúmenes de dosificación pequeños (<0.25ml) que se usan regularmente en pediatría. La seguridad en la práctica clínica de administración de medicamentos enterales se mejora utilizando el tamaño correcto de jeringa para la dosis a administrar y siempre usando la misma marca comercial ya que las jeringas no son intercambiables. Preferiblemente la recomendación es la de usar siempre la jeringa testada en los procedimientos de autorización de marketing del medicamento. Conocer exactamente la dosis que recibe el paciente es esencial a la hora de planificar y llevar acabo estudios farmacológicos y en la farmacoterapia asistencial del paciente pediátrico. Actualmente la dosis que el paciente recibe está sujeta a muchas variables en la práctica clínica. Esta Tesis ha cubierto, de forma parcial, este problema para dos medicamentos, clonidina y morfina, proponiendo medidas para una mejora en la práctica clínica. Sin embargo supone una contribución pequeña ya que el alcance del problema requiere atención a nivel de la comunidad internacional de forma colaborativa