Mecanismo de sensibilización por interferón gamma en células de leucemia mieloide humana a la apoptosis mediada por receptores de muerte y drogas que dañan al ADN

Résumé

En el tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda el empleo de terapias combinadas utilizando modificadores de la respuesta biológica constituye una estrategia a seguir con el objetivo de eliminar problemas de quimioresistencia. El IFN-gamma puede ser una alternativa en el tratamiento del cáncer, y por ello, que profundizar en los mecanismos por los que actúa resulta de gran interés. El IFN-gamma, también conocido como interferón inmune, se expresa en linfocitos T y células NK en respuesta a estímulos inflamatorios o señales de activación del sistema inmune (Farrar and Schreiber 1993; Boehm, Klamp et al. 1997). Entre las funciones más importantes, se destacan la actividad antiviral, actividad inmunomoduladora, efecto anti-proliferativo, inhibición del crecimiento celular y control de la apoptosis (Stark, Kerr et al. 1998). Fundamentalmente, el IFN-gamma es importante en la supresión de infecciones y tumores (Wadler and Schwartz 1990; Koshiji, Adachi et al. 1997). El trabajo recogido en esta tesis doctoral se basa en la caracterización del mecanismo de sensibilización del IFN-gamma a la apóptosis inducida por activadores de los receptores de muerte y drogas que dañan al ADN, utilizando para ello varias líneas de leucemia mieloide aguda como modelo celular. En primer lugar, estudiamos si el IFN-g es capaz de sensibilizar a células de leucemia mieloide aguda a la apoptosis inducida por TNF-a, anticuerpos agonístas de CD95 y TRAIL. En nuestros modelos de células de leucemia mieloide (U937 y otras líneas celulares) se observó una marcada sensibilización por IFN-gamma a la apoptosis inducida por receptores de muerte. Al analizar las alteraciones moleculares producidas por el IFN-g en dichas células se observó que el efecto sensibilizador del IFN-gamma a la apoptosis inducida por los ligandos de muerte en células U937, no se debe a cambios en los niveles de expresión de los receptores pro ó anti apoptódicos, de la proteína adaptadora