Quantitative Systems Toxicology Modeling for Neuronal Adverse Outcome

Resumen

Los humanos están expuestos a múltiples químicos ambientales, muchos con efectos sobre la salud deficientemente caracterizados. Evaluar el riesgo químico precisa conocer el peligro, la relación dosis-respuesta y la exposición para caracterizar los riesgos potenciales para la salud, especialmente la neurotoxicidad, lo cual es un desafío. Además, los modelos computacionales existentes se centran en la exposición o la respuesta química y no capturan la fisiología humana dinámica y la toxicidad cerebral. En esta tesis se desarrollan modelos toxicológicos de sistemas cuantitativos (QST) para predecir la neurotoxicidad integrando exposición y cinética químicas, fisiología, dinámica molecular y respuesta celular para múltiples productos químicos como el bisfenol A (BPA), los retardantes de llama (FR), PFOS y PFOA incluyendo la cinética mecánica para los FR y las diferencias fisiológicas y bioquímicas específicas del sexo para el BPA. Se desarrolló un modelo PBPK dinámico para evaluar la toxicocinética en la población sensible para PFOS, y el modelo Brain PBPK in-vitro in-vivo (IVIVE) para predecir la dosis estimada de tejido cerebral, que se combinó con perturbaciones en ROS endógenas utilizando un modelo del sistema biológico. El PBPK para FR mostró una distribución prolongada en el cerebro, y el modelo de BPA específico del sexo una vida media mayor para las niñas que los niños. La exposición al PFOS aumentó con la edad, posiblemente debido a la disposición química dentro de la médula ósea o el tejido adiposo.